Исследователи из Онкологического центра Университета Колорадо Аншутц обнаружили ранее неизвестную метаболическую уязвимость в стволовых клетках, которые отвечают за развитие миелодиспластических синдромов (МДС) высокого риска. Это открытие в перспективе может помочь учёным создать препараты, которые будут точнее воздействовать на клетки, вызывающие это агрессивное заболевание крови. Результаты работы опубликованы в журнале Blood Cancer Discovery.
В ходе исследования выяснилось, что стволовые клетки при МДС высокого риска необычно сильно зависят от никотинамидадениндинуклеотида (НАД) — молекулы, играющей ключевую роль в выработке энергии клетками. Когда учёные нарушили путь, отвечающий за поддержание уровня НАД, им удалось избирательно ослабить клетки, которые движутся развитием болезни. Здоровые кроветворные стволовые клетки при этом оказались способны лучше приспосабливаться.
«Мы обнаружили, что эти клетки используют энергию иначе, чем нормальные стволовые клетки, — заявил Эрик М. Пиетраш, доктор философии, доцент отделения гематологии Университета Колорадо Аншутц и один из ведущих авторов исследования. — Они полагались на определённый набор белков и процессов, что создало уязвимость, на которую можно потенциально воздействовать».
Миелодиспластические синдромы — это онкологические заболевания крови, при которых нарушается способность костного мозга производить здоровые клетки крови. У пациентов может развиться тяжёлая анемия, возникать частые инфекции и появляться потребность в повторных переливаниях крови. МДС высокого риска способен переходить в острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) — агрессивную форму лейкоза, которая остаётся трудноизлечимой. Заболевание встречается в основном у пожилых людей; в США ежегодно диагностируется от 10 000 до 20 000 случаев.
Стволовые клетки играют центральную роль как в нормальном кроветворении, так и в развитии рака крови. При МДС высокого риска генетически мутировавшие стволовые клетки теряют способность производить здоровые клетки крови, необходимые для переноса кислорода, свёртывания крови и борьбы с инфекциями, а вместо этого создают аномальные клетки, не выполняющие эти задачи. Эксперименты показали, что стволовые клетки при МДС сильно зависят от пути утилизации НАД — процесса переработки, поддерживающего запас этой молекулы. Особое внимание учёных привлёк фермент никотинамидфосфорибозилтрансфераза (NAMPT), который может стать мишенью для терапии. «Эти клетки приобрели гораздо большую потребность в данном ресурсе, — отметил Пиетраш. — Похоже, они используют НАД гораздо интенсивнее нормальных клеток, что создаёт уязвимость, которую можно использовать с помощью новых типов лекарств».
Это необычную зависимость исследователи называют «энергетической аддикцией». Здоровые кроветворные стволовые клетки при изменении условий могут переключаться на другие способы производства и управления энергией, тогда как клетки при МДС такой гибкостью практически не обладают. Когда учёные блокировали NAMPT, уровень НАД падал, и раковые стволовые клетки попадали в энергетический кризис. Это избирательно ослабляло клетки, движущие болезнью, а нормальные кроветворные стволовые клетки оказывались способны компенсировать потери. Эксперименты с клетками пациентов и на животных моделях показали, что вмешательство в метаболизм НАД сокращает число болезнетворных стволовых клеток. Теперь исследователи планируют изучить препараты, нацеленные на NAMPT, в клинических испытаниях с участием людей с МДС и родственными заболеваниями крови.
«Наша цель — найти подходы, которые сделают эти сложные заболевания более излечимыми, выявив различия между раковыми и нормальными клетками, — сказал Пиетраш. — Если мы сможем понять эти различия, мы начнём разрабатывать более точные и более эффективные методы лечения для пациентов». Ведущими авторами исследования также выступили доктор Пиетраш и доктор Крейг Т. Джордан. Лабораторную работу возглавила Швета Б. Патель, доктор философии, при участии исследователей Университета Колорадо Аншутц, включая Анджело Д’Алессандро и Джули Райш Хейнс, а также коллег из ряда других учреждений. Проект получил поддержку Национальных институтов здравоохранения, Фонда Эдварда П. Эванса, организации Blood Cancer United и других партнёров, занимающихся продвижением исследований рака крови.