Люди с необычно высоким или низким уровнем холестерина, глюкозы в крови, размером тела и другими измеримыми признаками могут иметь более простое генетическое объяснение, чем считалось ранее. Новое исследование показывает, что редкие генетические варианты с относительно сильным эффектом способны играть заметную роль в смещении некоторых людей к крайним значениям человеческого диапазона. Работа, опубликованная в журнале Nature, опирается на крупные генетические и медицинские наборы данных британского биобанка UK Biobank и американской программы All of Us Research Program.
Полученные результаты ставят под сомнение привычную модель для многих распространённых признаков, которые принято считать полигенными. Согласно этой модели, тысячи распространённых генетических вариантов вносят каждый свой небольшой вклад. Исследователи из Медицинской школы Икана при больнице Маунт-Синай в Нью-Йорке нашли свидетельства того, что такое объяснение может подходить не всем в равной степени, особенно людям, чьи показатели находятся на дальних краях распределения признака.
«Обычно мы думаем, что эти признаки формируются тысячами генетических изменений, каждое из которых имеет очень малый эффект, — говорит старший автор исследования Пол О’Райли, профессор статистической генетики департамента генетики и геномных наук Медицинской школы Икана при больнице Маунт-Синай. — Но наши результаты позволяют предположить, что некоторые люди оказываются на краях спектра признака из-за гораздо меньшего числа редких генетических вариантов с намного более сильным действием. Если мы сможем определить, кто эти люди, клиницисты смогут предложить им профилактическую помощь или лечение, лучше соответствующее их генетическому профилю риска».
В ходе работы были изучены 74 количественных признака, включая холестерин, глюкозу в крови, гемоглобин, частоту сердечных сокращений, массу тела, рост и возраст наступления менопаузы. Учёные проверяли, меняется ли сама генетическая архитектура на крайних значениях, и оценивали, чаще ли люди с исключительно высокими или низкими показателями несут редкие варианты, способные давать значительно более крупный биологический эффект. Для этого команда разработала два взаимодополняющих статистических подхода: один анализировал генетические закономерности на уровне популяции, другой сравнивал значения признаков среди братьев и сестёр. По всем 74 признакам результаты оказались согласующимися с большим вкладом редких вариантов с сильным эффектом у части людей с необычными измерениями.
Гипотеза также согласуется с базовым предсказанием эволюционной биологии. Генетические варианты, которые сильно смещают биологический признак к крайнему значению, иногда могут снижать выживаемость или успешность размножения. За многие поколения естественный отбор поддерживает такие варианты редкими в популяции. Поэтому распространённые варианты со слабым эффектом могут объяснять значительную часть различий у большинства людей, тогда как более редкие варианты с сильным действием могут быть непропорционально представлены среди тех, кто находится на краях распределения. «Наша цель состояла в том, чтобы лучше понять, могут ли экстремальные значения признаков иногда возникать из-за иной генетической архитектуры, — отмечает доктор О’Райли. — Если это так, со временем это поможет исследователям выявлять биологические пути, особенно важные при заболеваниях».
Многие из изученных признаков тесно связаны с распространёнными болезнями. Очень высокий уровень глюкозы в крови может быть связан с диабетом, а аномальный холестерин способствует риску сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта. Выявление редких вариантов, сильно меняющих эти признаки, может помочь учёным выделить гены и биологические пути с особенно крупным влиянием на процессы, связанные с болезнями. При этом авторы предупреждают, что предстоит ещё много работы, чтобы понять, насколько устойчиво эта закономерность проявляется в разных популяциях и для разных признаков: крупные генетические базы данных не в равной мере представляют все группы происхождения, а вклад редких вариантов может заметно различаться между популяциями. Будущим исследованиям также предстоит определить конкретные редкие варианты, отвечающие за самые сильные эффекты, и выяснить, как они изменяют биологические пути, связанные с заболеваниями.