Ученые из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе обнаружили способ защитить мозг от повреждений, связанных с накоплением белка тау. В ходе эксперимента на мышах с изменениями, напоминающими болезнь Альцгеймера, применение антитела снизило проникновение в мозг иммунных клеток — Т-лимфоцитов. У обработанных животных сохранилось примерно на 40 процентов больше ткани в областях, отвечающих за память, чем у мышей без лечения, хотя количество тау у них было примерно одинаковым.
Результаты исследования, опубликованные 28 сентября в журнале Neuron, указывают на стратегию лечения, которая сосредоточена на реакции мозга на тау, а не на самих белковых отложениях. Все больше данных свидетельствует о том, что этот иммунный ответ вносит значительный вклад в гибель клеток, которая постепенно разрушает память и способность человека обходиться без посторонней помощи.
Таупатии — это нейродегенеративные заболевания, при которых белок тау накапливается в виде скрученных клубков. Болезнь Альцгеймера относится к этой группе, но при ней присутствует и другой белок — амилоид. При первичных таупатиях тау накапливается без отложений амилоида. Два препарата от болезни Альцгеймера — леканемаб и донанемаб — нацелены на амилоидные бляшки, которые образуются между клетками мозга на ранней стадии заболевания. Амилоид нарушает связь между клетками и способствует формированию клубков тау внутри нейронов. Хотя эти лекарства могут замедлить ухудшение, они не показали способности предотвращать гибель клеток мозга и не лечат первичные таупатии.
«При таупатиях, включая болезнь Альцгеймера, сейчас нет лечения, которое действительно уменьшает нейродегенерацию, — заявил Дэвид М. Хольцман, доктор медицины, старший автор исследования и профессор неврологии в Медицинской школе Вашингтонского университета. — Если мы сможем показать, что действительно снижаем гибель клеток мозга, то стоит попытаться пойти по этому пути, чтобы предотвратить самые разрушительные последствия этих заболеваний». Лаборатория Хольцмана ранее выявила Т-клетки как возможных участников этого повреждения. Исследование 2023 года в журнале Nature показало, что Т-клетки проникали в мозг мышей с накоплением тау, скапливались особенно в областях с наибольшим количеством тау и вызывали нейродегенерацию. Связанная работа, опубликованная ранее в сентябре в Nature Neuroscience, выявила, что эти клетки получают инструкции в лимфатических узлах за пределами мозга.
Эти ранние находки оставили без объяснения важную часть процесса: как активированные Т-клетки достигали мозга. Иммунные клетки ориентируются по химическим сигналам, называемым хемокинами. Исследователи сосредоточились на CXCL10 — сигнале, повышенный уровень которого они обнаружили в своей модели на мышах и который другие группы связывали с болезнью Альцгеймера. Активированные Т-клетки распознают CXCL10 через рецептор на своей поверхности под названием CXCR3. Вместе сигнал и рецептор образуют маршрут, по которому могут следовать клетки. Блокировка этого маршрута позволила проверить, защитит ли мозговую ткань удержание Т-клеток снаружи. В новом исследовании участвовали соавтор Джейсон Ульрих, доктор философии, профессор неврологии в Медицинской школе Вашингтонского университета, и первый автор Джошуа Т. Эммерсон, доктор философии, постдокторант в лаборатории Хольцмана. У мышей с накоплением тау удаление либо CXCL10, либо рецептора CXCR3 на Т-клетках предотвращало проникновение клеток в мозг, даже когда исследователи намеренно вызывали воспаление.
Затем команда проверила антитело, блокирующее CXCR3. Молодым мышам с уже имеющимся накоплением тау, но без существенной потери клеток мозга, вводили инъекции каждые пять дней в течение трех с половиной месяцев. По окончании лечения у мышей, получавших антитело, в мозге было примерно вдвое меньше Т-клеток, чем у необработанных животных. Они также сохранили больше ткани в областях, связанных с памятью, у них было меньше признаков повреждения нервных клеток, и они лучше справлялись с тестом на память. При этом их клубки тау выглядели почти так же. Такое сочетание позволяет предположить, что у этих мышей снижение иммунного ответа может ограничить повреждение, даже если лежащие в основе белковые отложения остаются. Антитело также достигало границы мозга, не проникая в саму мозговую ткань. Это открывает возможность лечить damaging process (повреждающий процесс) снаружи мозга, избегая необходимости доставлять терапию через гематоэнцефалический барьер.
Результаты пока остаются данными, полученными на животных. Прежде чем подход можно будет тестировать на людях, необходимы дополнительные исследования, в том числе того, способен ли он безопасно защищать человеческий мозг. Исследование также оставляет открытым вопрос, поможет ли лечение после того, как значительная нейродегенерация уже произошла. Хольцман предположил, что существующие препараты, нацеленные на Т-клетки, можно оценить как возможные средства лечения болезни Альцгеймера. Некоторые из них уже применяются при рассеянном склерозе и других аутоиммунных заболеваниях, при которых иммунная система атакует здоровые ткани. «Таупатии не считаются аутоиммунными заболеваниями, поэтому их не лечили так же, но это исследование впервые показывает на животной модели, что эти заболевания отвечают на специфическую Т-клеточную терапию, — сказал Хольцман, который также руководит Центром неврологических расстройств Хоуп и Центром исследований болезни Альцгеймера Найта в Медицинской школе Вашингтонского университета. — Для этого терапевтического подхода, если он безопасен, не нужно было бы создавать препарат так, чтобы он попадал в мозг, — что очень важно, поскольку большинство молекул плохо проходят через гематоэнцефалический барьер, — и не нужно избавляться от тау, чтобы получить этот терапевтический эффект».