На протяжении десятилетий учёные вкладывали миллиарды долларов в разработку методов лечения болезни Альцгеймера, нацеленных на амилоид бета — пептид, образующий вредные отложения в мозге. Однако биохимик из Калифорнийского университета в Санта-Крузе полагает, что исследователи могли упустить из виду ещё одного возможного участника заболевания: меньший по размеру и близкородственный пептид, который долгое время считался безвредным. Об этом сообщает портал ScienceDaily.
В новом комментарии, опубликованном в журнале ChemBioChem, профессор Калифорнийского университета в Санта-Крузе Евгений Раскатов обращает внимание на исследования, показывающие, что этот малоизвестный пептид под названием P3 способен формировать микроскопические сгустки и нитевидные структуры — фибриллы. Имеются также данные о том, что P3 может взаимодействовать с амилоидом бета (Aβ), влияя на его накопление в мозге и степень токсичности. Эти результаты допускают, что P3 вносит вклад в повреждение нервных клеток, связанное с болезнью Альцгеймера.
«Пептид P3, скорее всего, не является тем безобидным наблюдателем, каким его привыкли считать. Здесь ещё предстоит провести дополнительные исследования. Но это может перевернуть исследования болезни Альцгеймера», — заявил Раскатов, чья лаборатория изучает амилоидные пептиды в надежде найти способы предотвратить их вредное воздействие и разработать более эффективные методы лечения. «P3 — это отдельный агрегирующий пептид, который сам по себе потенциально нейротоксичен и может способствовать развитию болезни Альцгеймера».
Болезнь Альцгеймера — самое распространённое нейродегенеративное заболевание, которым страдают около 35 миллионов человек во всём мире, а ежегодные расходы на него превышают 800 миллиардов долларов. Ожидается, что к 2050 году число пациентов удвоится. Несмотря на десятилетия интенсивных исследований, создать эффективное лечение оказалось крайне сложно: более 400 клинических испытаний изучали потенциальные препараты, большинство из них были нацелены на амилоид бета. Многие из этих попыток провалились, другие дали лишь скромный эффект, а некоторые методы лечения сопровождались серьёзными осложнениями, включая кровоизлияния в мозг и инсульты.
Амилоид бета образуется из более крупного белка-предшественника амилоида (APP), встроенного в клеточные мембраны. Два фермента — β-секретаза и γ-секретаза — последовательно разрезают этот белок, высвобождая пептиды амилоида бета разной длины. Особое внимание исследователи уделяли двум версиям — Aβ40 и Aβ42, содержащим 40 и 42 аминокислоты соответственно. Наибольший интерес вызывает Aβ42, поскольку он особенно склонен слипаться и образовывать токсичные агрегаты, оставаясь центральной мишенью для разработки лекарств на протяжении десятилетий. Существующие препараты, включая ингибиторы холинэстеразы и антагонисты NMDA-рецепторов, способны временно облегчить отдельные симптомы, но не останавливают прогрессирование болезни. В последнее время были одобрены антительные препараты, такие как леканемаб и донанемаб, помогающие удалять амилоид бета из мозга. Однако Раскатов утверждает, что достигнутый эффект остаётся ограниченным, что подчёркивает необходимость изучения других биологических процессов, вовлечённых в заболевание.
В отличие от амилоида бета, P3 образуется при обработке белка-предшественника амилоида по другой последовательности молекулярных разрезов: сначала действует фермент α-секретаза, затем γ-секретаза. Раскатов предложил называть этот пептид «амилоид α», или Aα, чтобы лучше отличать его от амилоида бета и отразить его способность формировать агрегаты. Долгие годы учёные в основном предполагали, что P3 не способен образовывать амилоидные отложения, не токсичен для клеток и остаётся растворимым в воде. Согласно этой трактовке, пептид должен просто растворяться, а не накапливаться в мозге. По словам Раскатова, эти предположения никогда должным образом не проверялись, однако именно они укрепили мнение, что P3 вряд ли играет роль при болезни Альцгеймера, из-за чего он практически выпал из поля зрения исследователей.
Раскатов, специалист по химии пептидов, и сотрудники его лаборатории решили проверить эти давние убеждения. За последние пять лет команда опубликовала три крупных исследования, показавших, что P3 способен образовывать амилоидные отложения как минимум так же легко, как амилоид бета, а в их экспериментах эти агрегаты формировались даже быстрее. Исследователи также обнаружили свидетельства того, что P3 сам по себе может быть вреден для нейронов, хотя его токсичность, по-видимому, ниже, чем у амилоида бета. По словам Раскатова, независимая группа исследователей в Великобритании подтвердила и расширила выводы его команды. Другие лаборатории начинают изучать, как P3 и амилоид бета взаимодействуют между собой, в том числе влияет ли это на накопление и токсичность пептидов. В совокупности эти результаты ставят под сомнение давнее предположение о биологической безвредности P3 и его непричастности к болезни Альцгеймера, однако для установления того, вносит ли он вклад в заболевание у пациентов, необходимы дальнейшие исследования.