Учёные выяснили, какую неожиданную двойную роль играет ключевой сигнальный путь воспаления, и тем самым решили биологическую загадку, которая оставалась неразгаданной более тридцати лет. Результаты работы, опубликованной 7 октября в журнале Nature, показали, что молекула, управляющая воспалением, не только привлекает иммунные клетки для борьбы с инфекциями, но и защищает здоровые ткани от повреждений. Исследование провели специалисты онкологического центра Memorial Sloan Kettering (MSK).
Речь идёт о молекуле 5-oxoETE: она направляет белые кровяные тельца к очагам инфекции, где те атакуют вредные микроорганизмы. «Они заполняют место токсичными веществами, чтобы убить бактерии, — поясняет клеточный биолог MSK Филипп Ниетхаммер. — Но если процесс выходит из-под контроля, это может повредить здоровые клетки». Когда исследователь Миклош Лендьел отключил у рыбок данио ген hcar1-4 (рыбий аналог человеческого гена OXER1), позволяющий клеткам распознавать 5-oxoETE, у животных неожиданно развилось воспаление кишечника без какой-либо инфекции. «Если убрать рецептор, который улавливает сигнал, логично ожидать меньше воспаления, а не больше», — отмечает он. По его словам, результат сначала «не имел абсолютно никакого смысла», и ему пришлось подтвердить его несколькими разными методами, прежде чем остальные сотрудники лаборатории согласились.
Дальнейшие опыты показали, что 5-oxoETE запускает защитный механизм с участием гидролаз NUDIX — ферментов, удаляющих повреждённые строительные блоки ДНК. Без такой защиты клетки кишечника становились уязвимыми к химическому стрессу со стороны обычных бактерий микрофлоры, что приводило к их гибели и воспалению. «Как выяснилось, этот сигнал не просто тревога, но и щит», — говорит Ниетхаммер. Он добавляет, что в этом есть логика: иммунные клетки разворачивают химическую атаку против возбудителя, и организмы выработали изящный способ одновременно защитить здоровые клетки.
В рамках отдельного исследования Янань Ма установила, что за выработку фермента, создающего 5-oxoETE, отвечает ген DHRS7. Активность этого фермента наблюдали ещё в 1992 году, но его генетический источник тогда так и не определили. По словам Ниетхаммера, работа объединила два самостоятельных проекта двух первых авторов в одно более крупное открытие, и это важно подчеркнуть. Рыбки данио оказались незаменимы, поскольку у мышей нет известного рецептора иммунных клеток для 5-oxoETE. «Мыши и крысы — основной модельный объект в биомедицине, — объясняет Ма. — Это логично, они млекопитающие, и около 80% их генов совпадает с нашими». Однако, по её словам, изучать этот путь на мышах нельзя, тогда как у рыб он сохранён, поэтому выбор правильной альтернативной модели был критически важен.
Мутации, затрагивающие DHRS7 и OXER1, выявлены при некоторых видах рака, а нарушения сигнального пути 5-oxoETE связывают с воспалительными заболеваниями кишечника и астмой. «Нужны дополнительные исследования, но есть вероятность, что активация этого пути повысит устойчивость кишечника к окислительному стрессу и поможет противостоять повреждениям от лучевой или химиотерапии», — считает Лендьел. Учёные также связали путь с физическими травмами: механическая нагрузка высвобождает арахидоновую кислоту — молекулу, из которой производится 5-oxoETE. «У пути есть механическая составляющая, стоящая выше того, что изучали Янань и Миклош, — поясняет аспирантка Заза Гелашвили. — Это можно представить как первый шаг цепной реакции: физический стресс открывает сырьё, окислительный стресс запускает превращение, а DHRS7 усиливает сигнал». По словам Ниетхаммера, по сути изучается путь, который объединяет два совершенно разных вида стресса — механический и метаболический — и превращает их в единый согласованный защитный ответ.