Учёные из Университета Дьюка обнаружили соединения, которые напрямую воздействуют на β-аррестины — белки, регулирующие передачу сигналов в клетках. Работа, опубликованная в журнале Nature, впервые дала исследователям химические инструменты для управления этими белками. Об этом сообщает SciTechDaily.
Лекарство может достигать нужной мишени, но его действие в организме нередко ограничивается клеточными механизмами торможения. После активации рецептора клетка снижает силу сигнала, и новый подход позволяет вмешаться в этот процесс. В лабораторных опытах соединения продлевали работу важного сигнального пути на том же рецепторе, на который действуют препараты для снижения веса Ozempic и Wegovy.
Речь идёт о трёх новых молекулах, блокирующих β-аррестины — белки, которые обычно приглушают клеточные сигналы. В экспериментах они усиливали передачу сигнала, не затрагивая напрямую GLP-1 рецептор. Это открывает путь к более точным лекарствам с меньшим числом побочных эффектов.
Ещё несколько десятилетий назад биохимик и кардиолог Роберт Лефковиц вместе с коллегами открыл эти регуляторные белки. Теперь его лаборатория получила первые химические средства для прямого контроля над β-аррестинами и изучения их роли в клеточных реакциях. β-Аррестины помогают регулировать работу рецепторов, сопряжённых с G-белками (GPCR), к семейству которых относится и GLP-1 рецептор. Почти каждая клетка человека использует такие рецепторы для приёма и передачи сигналов, а около трети одобренных в США лекарств действуют именно на них.
Поиск молекул занял более десяти лет. Сначала учёные провели широкий скрининг библиотеки соединений Национального института рака, затем проверили, какие из кандидатов физически связываются с белком. Испытания проводились на специально созданных человеческих клетках, а также на иммунных клетках и клетках сердечной мышцы. В итоге были найдены три соединения, которые мешали β-аррестинам присоединяться к рецепторам и подавляли их собственные сигнальные пути, при этом передача сигнала через G-белки сохранялась.
Структурное объяснение механизма дала криоэлектронная микроскопия: соединение Cmpd-5 размещается в ранее неизвестном кармане β-аррестина и меняет форму белка, из-за чего тот теряет способность полноценно взаимодействовать с рецепторами. Такой механизм называют аллостерическим торможением. По словам Лефковица, его коллега Алем Кахсаи мог бы опубликовать работу о молекулах ещё десять лет назад, но как перфекционист стремился понять, как именно они действуют. Управление β-аррестинами с фармакологической точностью поможет выяснить, как отдельные сигнальные пути влияют на обмен веществ, иммунитет, работу сердца и сосудов и сигналы мозга.