Японские исследователи создали экспериментальную методику, при которой противоопухолевые препараты образуются прямо внутри раковых клеток. В основе подхода лежит угарный газ: некоторые опухоли вырабатывают его в заметно повышенных количествах, и эта особенность запускает химическую реакцию, разрушающую больные клетки при ограниченном вреде для здоровых тканей. Работа сотрудников Института передовых исследований RIKEN (PRI) опубликована в журнале Nature Communications и пока представляет собой проверку концепции на культурах клеток.
Угарный газ известен как ядовитое вещество, которое выделяется при неполном сгорании топлива, в том числе в выхлопных газах автомобилей. Вместе с тем организм человека сам производит его в небольших объёмах. У многих видов раковых клеток уровень этого газа выше обычного, и именно такое химическое различие специалисты предлагают использовать для адресного воздействия. Группа под руководством Кацунори Танаки проверила, можно ли применять избыток угарного газа как сырьё для синтеза лекарственных соединений внутри опухоли.
Для превращения газа в активное вещество учёные задействовали палладийсодержащие металлоорганические соединения — палладациклы. Они переводят угарный газ в молекулу фенантридинона, а отдельные производные этого соединения токсичны для клеток и применяются в противоопухолевых препаратах. Главной трудностью стала нестойкость палладиевого катализатора: его быстро выводят из строя вещества, естественно присутствующие в клетках, в частности глутатион. Чтобы защитить катализатор, исследователи поместили его внутрь альбумина — распространённого белка крови, который работает как носитель и сохраняет химическую активность комплекса после проникновения в клетку.
После отбора наиболее эффективного палладацикла защищённый комплекс проверили на линиях рака печени, шейки матки, молочной железы и лёгких, а также на неопухолевой линии. Через 48 часов инкубации целевой фенантридинон обнаружили во всех четырёх раковых культурах, но не в здоровых клетках. Затем систему доработали, чтобы синтезированное соединение могло отделяться от носителя и свободно перемещаться внутри клетки, а также чтобы получать высокотоксичное производное фенантридинона, используемое в противоопухолевых препаратах. В клетках рака печени усовершенствованная система вырабатывала это токсичное вещество внутри и повреждала их.
Отдельно учёные проверили, не запустит ли синтез препарата угарный газ, уже присутствующий в крови, ещё до достижения опухоли. Анализы крови не показали образования токсичного соединения: вероятно, газ, связанный с гемоглобином — белком эритроцитов, переносящим кислород, — не участвует в реакции. По словам Танаки, работа стала важным шагом в терапевтической химии синтеза в живом организме: «В нашей терапевтической стратегии молекулы, естественно присутствующие или образующиеся в организме, включая связанные с заболеваниями метаболиты, используются как эндогенное химическое сырьё для синтеза терапевтических молекул прямо в месте болезни».
Вместо введения готового лекарства подход Танаки предполагает доставку относительно безвредных компонентов, которые становятся токсичными только при подходящих условиях внутри поражённых клеток. Следующий этап — испытания на животных моделях. Они должны показать, достигает ли катализатор опухолей, вырабатывает ли достаточное количество препарата и не повреждает ли здоровые ткани.