Учёные из Школы компьютерных наук Университета Карнеги — Меллона, Медицинской школы Питтсбургского университета и Вашингтонского университета обнаружили ранее малоизученную особенность болезни Альцгеймера, которая может помочь специалистам найти новые подходы к лечению. Исследование опубликовано в журнале Science. Согласно полученным данным, трёхмерная организация генома в некоторых клетках мозга людей с болезнью Альцгеймера отличается от нормы.
Специалисты из отдела вычислительной биологии имени Рэя и Стефани Лейн, кафедры нейробиологии Питтсбургского университета и партнёрских организаций связали изменения в укладке генома со сдвигами в активности генов и организацией мозговой ткани. Для построения детальной картины команда объединила технологию анализа отдельных клеток, пространственное картографирование тканей мозга и новую модель глубокого обучения. По словам руководителя исследования Цзянь Ма, профессора вычислительной биологии, трёхмерная структура генома представляет собой фундаментальный регуляторный уровень, связывающий последовательность ДНК с активностью генов, и её интеграция с состоянием клеток и контекстом ткани позволяет перейти от простого каталогизирования изменений к пониманию их взаимосвязи.
ДНК в клетке не является простой прямой нитью — она складывается в сложную трёхмерную структуру, определяющую доступность и активность генов. Учёные изучили посмертные образцы префронтальной коры головного мозга людей с болезнью Альцгеймера и без неё, участвовавших в долгосрочном исследовании деменции и пожертвовавших свой мозг для науки. Команда применила метод GAGE-seq, позволяющий измерять экспрессию генов и трёхмерные контакты генома в одной и той же клетке, а также пространственные транскриптомные карты, сохраняющие информацию о расположении генной активности в intact-ткани мозга.
Как отметил Хансруэди Матис, доцент кафедры нейробиологии Питтсбургского университета, руководивший питтсбургской частью работы, исследование представляет крупный шаг в понимании того, что идёт не так при болезни Альцгеймера. Хотя классические признаки заболевания — накопление амилоидных бляшек и тау-клубков — хорошо известны, полученные результаты указывают на изменения хроматина высшего порядка как компонент молекулярной патологии, связанной с болезнью, которая сегодня затрагивает семь миллионов американцев, и это число продолжает расти. Хроматин — материал из ДНК и связанных белков, упаковывающий геном внутри клеток.
Важной частью работы стала модель искусственного интеллекта Hicformer, разработанная для изучения влияния структуры генома на поведение клеток. Модель объединяет информацию о последовательности ДНК, общие закономерности укладки генома и детальные карты физических контактов между участками ДНК, предсказывая генную активность в разных типах клеток. Как пояснил Янг Чжан, научный сотрудник отдела вычислительной биологии, совместно руководивший исследованием, одновременное измерение активности генов и укладки генома в одной клетке позволило напрямую связать структуру хромосом с связанными с заболеванием генными программами и выявить устойчивую сигнатуру трёхмерной реорганизации генома при болезни Альцгеймера.
Исследователи выявили несколько устойчивых различий в архитектуре генома клеток людей с болезнью Альцгеймера. Крупные участки генома обычно организованы в относительно чёткие активные и неактивные области — компартменты, однако в клетках при этом заболевании их границы оказались менее выраженными, что описывается как «усиленное смешение компартментов». Клетки с более выраженным смешением демонстрировали пониженный общий уровень генной активности, а также ослабленные взаимодействия между генами и регуляторными элементами. Эти структурные различия связывают со снижением активности программ, участвующих в работе нейронов и синапсов, изменениями метаболизма и клеточного стресса, а также с программами старения в микроглии — иммунных клетках мозга.
При картировании молекулярных изменений в intact-ткани мозга выяснилось, что реорганизация генома связана не только с изменённой активностью генов, но и с различиями в расположении клеток мозга в ткани. Результаты определяют трёхмерную организацию генома как ещё один важный уровень биологии болезни Альцгеймера и дают исследователям основу для проверки того, какие изменения архитектуры генома могут непосредственно способствовать развитию заболевания. Дальнейшие работы смогут изучить, помогают ли конкретные структурные изменения двигать прогрессию болезни Альцгеймера и могут ли затронутые регуляторные области стать целями для новых методов лечения. Исследование поддержано грантами Национальных институтов здравоохранения; в команду вошли учёные из Broad Institute of MIT and Harvard, Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, Вашингтонского университета и Центра болезни Альцгеймера Раша.