Ученые из Медицинской школы Икан при больнице Маунт-Синай выяснили, каким образом небольшие группы клеток рака поджелудочной железы изменяют свое окружение, чтобы не подпускать иммунные клетки. Если нарушить эту локальную защиту, рост опухоли замедляется, а иммунотерапия начинает работать лучше. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature.
В центре открытия оказался фибрин — белок, образующий сеть и известный своей ролью в свертывании крови и заживлении ран. Отдельные клетки рака поджелудочной железы, судя по всему, используют эту систему восстановления: они стабилизируют фибрин вокруг себя и создают защищенные зоны, которые укрывают и соседние раковые клетки. Пятилетняя выживаемость при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы составляет около 13 процентов, и большинство таких опухолей остаются устойчивыми к иммунотерапии.
«Рак поджелудочной железы остается одним из самых сложных для лечения, потому что он исключительно хорошо защищается от иммунной системы, — приводит слова старшего автора исследования Брайана Д. Брауна, профессора генетической инженерии Медицинской школы Икан при больнице Маунт-Синай, сайт SciTechDaily. — Мы обнаружили, что на удивление небольшая популяция раковых клеток способна организовывать локальные зоны, подавляющие иммунный ответ и защищающие не только сами эти клетки, но и соседние. Если мы сможем разрушить такие защитные ниши, это может сделать иммунотерапию более эффективной для пациентов».
Для изучения влияния разных популяций раковых клеток на окружение исследователи применили Perturb-map — пространственную геномную платформу, разработанную в Маунт-Синай. Она объединяет редактирование генов, молекулярные штрихкоды и детальную визуализацию, позволяя увидеть, где растут генетически различные опухолевые клетки и какие иммунные клетки собираются вокруг них. Анализ показал, что раковые клетки начинают перестраивать свое иммунное окружение еще до того, как отдельные клоны становятся доминирующими.
Главными организаторами защитных зон оказались два белка — PAI1 и PAI2. Оба мешают ферментам, которые в норме помогают разрушать фибрин, и за счет замедления этого процесса вокруг раковых клеток накапливается богатый фибрином каркас. Он притягивает и удерживает макрофаги — иммунные клетки, которые в зависимости от получаемых сигналов могут поддерживать или сдерживать воспаление. Внутри таких опухолевых ниш макрофаги начинают подавлять иммунный ответ и способствуют тому, что убивающие рак T-клетки не попадают в опухоль.
В лабораторных моделях популяции, где лишь 5 процентов клеток рака поджелудочной железы производили PAI1, было достаточно, чтобы увеличить число подавляющих иммунитет макрофагов и снизить количество активированных T-клеток рядом. При удалении генов, отвечающих за PAI1 или PAI2, опухолевая масса у мышей сократилась более чем вдвое, а в измененных опухолях стало более чем в два раза больше CD8 T-клеток. Удаление любого из этих генов также повысило чувствительность опухолей к иммунотерапии анти-PD-1: в одном эксперименте сочетание такой терапии с потерей PAI1 или PAI2 почти удвоило медианную выживаемость — с 24 до 47 дней. Экспериментальный препарат PAI-039, подавляющий PAI1, в комбинации с анти-PD-1 продлил жизнь в двух моделях рака поджелудочной железы, хотя сама анти-PD-1-терапия по отдельности давала мало пользы.
«Наши результаты позволяют предположить, что прервать этот путь можно несколькими способами, — отметил Браун. — Можно воздействовать на белки, производимые раковыми клетками, на богатую фибрином среду, которую они создают, или на иммунные клетки, привлекаемые в эти области. Каждый подход дает потенциальную стратегию сделать опухоли поджелудочной железы более уязвимыми для иммунной атаки». Он также добавил, что полученные данные расширяют понимание связи системы свертывания, заживления ран и контроля макрофагов при многих заболеваниях и даже при старении, а уровень PAI1 strongly связан со старением.