Молекулярный генетик из Университета штата Монтана обнаружил ранее неизвестный механизм выживания, который позволяет клеткам млекопитающих вырабатывать аминокислоту цистеин даже при отказе систем, обычно отвечающих за её поставку. Ранее учёные считали такое выживание невозможным. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Chemical Biology.
По словам ведущего автора работы Эда Шмидта, профессора генетики и развития в департаменте микробиологии и клеточной биологии Сельскохозяйственного колледжа Университета штата Монтана, всем клеткам для поддержания жизни необходим постоянный приток аминокислоты цистеина, однако во внешней среде клеток цистеин недоступен. Цистеин участвует в синтезе белков, помогает клеткам защищаться от повреждений и способствует образованию дисульфидных связей, которые стабилизируют белки и поддерживают их трёхмерную структуру. На протяжении десятилетий исследователи полагали, что клетки не могут просто получать цистеин из окружающей среды, а должны производить его внутри путём расщепления цистина — окисленной формы цистеина. Обычно это происходит с помощью так называемой системы дисульфидредуктазы, и наличие хотя бы одной работающей версии этой системы долгое время считалось обязательным для жизни клетки.
«Учёные долго верили, что этот процесс абсолютно необходим для всех живых клеток, — заявил Шмидт. — Однако мы обнаружили ранее неизвестную систему в клетках млекопитающих, которая может взять на себя работу, когда основные системы отказывают». Открытие делалось в три этапа на протяжении девяти лет. Первая важная подсказка появилась в 2014 году, когда колония генетически модифицированных мышей выжила в условиях, которые по тогдашним научным представлениям должны были быть смертельными: у этих мышей отсутствовал какой-либо известный механизм превращения цистина в необходимый клеткам цистеин. «Это должно было быть невозможно, — сказал он. — Никогда не было найдено ни одного живого организма или клетки, способных жить без функционирующей системы дисульфидредуктазы». Это не было случайным наблюдением: Шмидт ранее создал мышей, у которых клетки печени по отдельности лишались одной из двух основных дисульфидредуктаз, и поведение этих животных заставило его усомниться в господствовавшем представлении о выживании клеток.
На поиск объяснения ушло ещё семь лет. Команда Шмидта работала совместно с Петером Надем и его группой из Венгерского национального института онкологии в Будапеште, которые предоставили аналитические возможности, позволившие определить, как клетки продолжают получать цистеин из цистина при отсутствии работающей системы дисульфидредуктазы. Выяснилось, что у клеток млекопитающих существует альтернативный химический путь: когда обычный путь с участием дисульфидредуктазы недоступен, этот резервный механизм разрывает соседнюю углерод-серную связь внутри цистина, и в результате высвобождается цистеин, который клетка может использовать. Таким образом, у клеток появляется ещё один способ получить молекулу, необходимую для выживания, даже после отказа более известного механизма.
По словам Шмидта, эта резервная система изначально могла возникнуть как защита от электрофильных токсинов. Многие такие токсины представляют собой органические молекулы, которые организмы производят как химическое оружие против хищников или конкурентов. Давая клеткам дополнительный способ переживать химический стресс, вновь выявленный путь мог обеспечить эволюционное преимущество ранним многоклеточным организмам. «Способность наших клеток выживать, по крайней мере какое-то время, без дисульфидредуктаз, вероятно, развилась у наших самых ранних многоклеточных предков как механизм, позволявший этим организмам противостоять гибели от электрофильных токсинов, производимых тем, что они ели, или тем, что находилось в их среде», — сказал Шмидт.
Тот же механизм, который защищает здоровые клетки, может иметь и менее полезное последствие. Исследователи предполагают, что некоторые раковые клетки могут использовать этот резервный путь, чтобы выживать при химиотерапии, лучевой терапии или иммунотерапии: эти методы лечения призваны повреждать или уничтожать раковые клетки, но защитные системы клеток иногда помогают опухолям переносить стресс. «Этот же путь, который защищает наши клетки от оксидантов или токсинов, вероятно, защищает и раковые клетки от терапии, — сказал Шмидт. — Теперь, когда мы знаем, что у них есть этот защитный механизм, мы, возможно, сможем точно отключать его в раковых клетках, делая их более восприимчивыми к противоопухолевому лечению». Если учёные научатся избирательно вмешиваться в этот путь в опухолях, открытие в перспективе может дать ещё один способ повысить эффективность существующих методов лечения рака.
В исследовании участвовали несколько студентов Университета штата Монтана, в том числе уже выпускники. Зои Сифорд и Сидни Остад были соавторами-первыми авторами и выполняли работу в качестве студентов бакалавриата в лаборатории Шмидта. Мартина Серрано Альварес и Рид Нойд также участвовали, будучи студентами бакалавриата, а Колин Миллер внёс вклад как докторант. Учёные и стажёры из нескольких других учреждений также сотрудничали в отдельных частях работы. «Это научное достижение подчёркивает силу исследований, способных переопределить то, что мы считали возможным, и продвинуть новые подходы к лечению рака, — сказала Шрикала Баджва, декан сельскохозяйственного колледжа. — Я поздравляю доктора Шмидта и его команду с выдающимся достижением и с вовлечением студентов в качестве настоящих партнёров в исследованиях, имеющих глобальное значение». Шмидт присоединился к Университету штата Монтана в 1999 году; его исследования охватывают регуляцию генов, физиологию клеток и организмов, генетику мышей, эмбриологию, биохимию, метаболизм и лабораторных мышей, ДНК которых генетически изменена путём вставки одного или нескольких генов другого организма в геном мыши.