Биологи из Орегонского университета смогли воссоздать древние белки, возраст которых достигает 160 миллионов лет. Эти молекулы обладают способностью естественным образом уничтожать микробов. По мнению учёных, такие белки могут стать основой для разработки новых методов борьбы с инфекциями, устойчивыми к антибиотикам, что является серьёзной проблемой для мирового здравоохранения.
Исследование, опубликованное 25 августа в журнале PLOS Biology, посвящено эволюционной истории пептидов — коротких фрагментов белков. Учёные проследили их развитие вплоть до первых плацентарных млекопитающих, к которым относятся и люди. Лабораторные эксперименты показали, что некоторые восстановленные пептиды вымерших предков оказались эффективнее против устойчивых к лекарствам бактерий, чем их аналоги у современных видов.
Как отметил Мэтт Барбер, старший автор работы и эволюционный биолог из Колледжа искусств и наук Орегонского университета, эти древние биологические защиты могут дать исследователям полезные отправные точки для создания препаратов, которые дополнят или заменят антибиотики, переставшие работать. «Для любого, кто изучает патогенные бактерии, мы всегда помним, что антибиотики — одно из важнейших достижений медицины XX века, — сказал Барбер. — Но бактерии эволюционируют и вырабатывают устойчивость к ним». Он добавил: «Нам определённо интересно, сможем ли мы, воскресив или модифицировав некоторые усиленные антимикробные пептиды, использовать их в качестве терапевтических средств в будущем».
Около 160 миллионов лет назад, ближе к концу юрского периода, появился общий предок всех плацентарных млекопитающих. Примерно тогда же возник лактоферрин — белок, который находится в центре исследования Барбера. Лактоферрин присутствует почти во всех биологических жидкостях, кроме крови, включая грудное молоко, слёзы, слюну и слизь. Одна из его главных задач — лишать патогены доступа к железу, связывая этот элемент. Кроме того, лактоферрин содержит антимикробный пептид, способный повреждать мембраны бактерий и разрушать их клетки.
«Антимикробные пептиды — ключевая часть первой линии защиты организма, — пояснил Титос Сил, ведущий автор статьи и докторант лаборатории Барбера. — Они могут воздействовать на широкий спектр патогенов, и благодаря их эффективности учёные пытаются синтезировать различные варианты для терапевтического применения». Близкие родственники лактоферрина не обладают такой способностью убивать бактерии, что указывает на то, что эта черта появилась позже в ходе эволюции млекопитающих. Чтобы определить, когда именно это произошло и как менялось со временем, команда восстановила эволюционную историю лактоферрина и реконструировала его версии у вымерших предков.
Для воссоздания древнего пептида Сил сравнила последовательности гена лактоферрина у современных видов, таких как человек и корова. Затем она построила эволюционные связи между ними и с помощью статистических методов оценила наиболее вероятные генетические последовательности их общих предков, охватив период около 160 миллионов лет. Этот метод известен как реконструкция предковых последовательностей. Сил синтезировала предсказанные гены и с помощью клеток получила древние белки, после чего протестировала их против нескольких патогенов, включая Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Escherichia coli и Streptococcus. Самые древние пептиды повреждали мембраны бактерий, но те восстанавливались и выживали. Версии, реконструированные для более поздних предков, оказались progressively эффективнее, а в некоторых случаях превосходили современные человеческие пептиды.
Исследователи выяснили, что значительная часть этого усиления связана с одной мутацией в цепи аминокислот. «Удивительным и неожиданным было то, как небольшие изменения в этих доменах могут давать такой большой эффект, — сказал Барбер. — Проводились клинические испытания производных человеческих пептидов лактоферрина для лечения инфекций. Но Сил показала, что для усиления активности этих пептидов сверх человеческих версий эволюции не требуется много изменений». Барбер и Сил предупреждают, что воскрешённые антимикробные пептиды вряд ли скоро станут лекарствами: они менее стабильны, чем обычные антибиотики, и быстро разрушаются в организме. Тем не менее изучение их эволюции может подсказать стратегии для создания будущих методов лечения, которые затруднят выработку устойчивости у патогенов.