Статины входят в число ключевых препаратов для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Снижая уровень холестерина, они помогли спасти миллионы жизней и уменьшить вероятность инфарктов и инсультов. Однако у части пациентов на фоне приёма возникают мышечные боли или слабость, а в редких случаях развивается тяжёлое разрушение мышц, способное привести к почечной недостаточности.
Группа учёных из Университета Британской Колумбии (UBC) совместно с коллегами из Университета Висконсин-Мэдисона выявила молекулярный механизм, объясняющий такие осложнения. Результаты работы, опубликованные в журнале Nature Communications, могут лечь в основу создания более безопасных статинов, которые сохранят способность снижать холестерин и при этом будут меньше повреждать мышцы.
Чтобы изучить процессы внутри мышечных клеток, исследователи применили криоэлектронную микроскопию — современный метод визуализации, позволяющий рассматривать структуру белков с высочайшей детализацией. В центре внимания оказался рианодиновый рецептор RyR1 — белок, регулирующий перемещение кальция в мышечных клетках. В норме он работает как управляемые ворота и выпускает кальций, когда мышце нужно сократиться. Учёные установили, что статины могут удерживать этот канал открытым, из-за чего кальций постоянно уходит в те участки, где его уровень должен строго контролироваться, и это создаёт условия для повреждения мышечной ткани.
«Мы смогли увидеть почти на уровне отдельных атомов, как статины прикрепляются к этому каналу, — заявил ведущий автор работы доктор Стивен Молинароло, постдокторант кафедры биохимии и молекулярной биологии UBC. — Эта утечка кальция объясняет, почему у некоторых пациентов возникают мышечные боли или, в крайних случаях, опасные для жизни осложнения».
Основное внимание авторы уделили аторвастатину — часто назначаемому препарату для снижения холестерина. Хотя изучался именно он, полученные данные позволяют предположить, что похожие взаимодействия возможны и у других лекарств из группы статинов. Наиболее неожиданным оказался способ, которым молекулы статина прикрепляются к кальциевому каналу: они действуют не поодиночке, а втроём занимают особый карман внутри белка. Первая молекула связывается, пока канал закрыт, и повышает вероятность его открытия, после чего две другие проникают в карман и удерживают канал открытым, и кальций продолжает утекать.
«Впервые мы получили чёткую картину того, как статины активируют этот канал, — отметил старший автор, профессор Института наук о жизни UBC доктор Филип Ван Петегем. — Это большой шаг вперёд, поскольку даёт нам ориентир для разработки статинов, которые не взаимодействуют с мышечной тканью». Понимание механизма может позволить разработчикам лекарств решать проблему у её истока: меняя конкретные свойства молекул статина, мешающие работе мышечных белков, учёные, возможно, сумеют снизить нежелательные эффекты, не ухудшая способность препаратов контролировать холестерин. Статины принимают более 200 миллионов человек по всему миру; тяжёлое повреждение мышц встречается лишь у небольшой доли пациентов, но менее серьёзные проблемы — болезненность, слабость и утомляемость — распространены гораздо шире и порой заставляют людей прекращать лечение, теряя важную защиту от сердечно-сосудистых болезней.