Иллюстрация изображает скопление клеток рака предстательной железы (жёлтые) с мелкими сферами внутри, представляющими накопленные внутриклеточные липиды, которые могут помогать опухолям противостоять гормональной терапии и приобретать более агрессивные свойства. Опухоль окружена нормальной тканью предстательной железы (сине-серая). Источник: SciTechDaily
Учёные из Медицинского колледжа Вейлл Корнелл (Weill Cornell Medicine) обнаружили связь между обменом аминокислот и выработкой холестерина, которая может помогать опухолям предстательной железы приспосабливаться к гормональной терапии. Исследование, опубликованное в журнале Nature Metabolism, показало, что побочный продукт метаболизма под названием пропионил-КоА способен поддерживать активность синтеза холестерина даже в условиях, когда клетка обычно должна была бы его остановить. Работа носила доклинический характер.
Речь идёт о соединении пропионил-КоА, которое образуется при расщеплении незаменимых аминокислот изолейцина и валина в процессе обычного энергетического обмена. Как выяснили исследователи, пропионил-КоА выступает в роли сигнала, включающего производство холестерина, что позволяет раковым клеткам предстательной железы адаптироваться к нехватке гормонов и приобретать более агрессивные черты. Эта связь указывает на потенциальную уязвимость, которую в перспективе можно было бы использовать с помощью лекарств или, при поддержке клинических исследований, диетических стратегий со снижением изолейцина и валина. Обе аминокислоты содержатся в продуктах, богатых белком, — мясе, рыбе и молочных продуктах.
«Наше исследование выявляет неожиданный способ, которым клетки рака предстательной железы могут адаптироваться при блокировке гормональной сигнализации, — заявил старший автор работы доктор Джон Бленис, профессор фармакологии и обладатель именной кафедры Анны-Марии и Стивена Келлен в области исследования рака в Медицинском колледже Вейлл Корнелл. — Это поднимает вопрос о том, что доступность определённых аминокислот — из-за диеты или изменённого метаболизма — может влиять на то, как опухоли развиваются и отвечают на терапию».
Ключ к открытию дал повышенный уровень пропионилкарнитина — метаболита, тесно связанного с пропионил-КоА, — который был найден в более агрессивных опухолях предстательной железы человека. Затем учёные установили, как этот сигнал влияет на обмен холестерина: пропионил-КоА запускает химическую модификацию, известную как пропионилирование, на белке SREBP2, который управляет генами, отвечающими за выработку холестерина. Такая метка стабилизирует SREBP2 и позволяет этим генам оставаться активными. В норме SREBP2 поддерживает баланс холестерина: при его нехватке стимулирует производство, при избытке — снижает активность. Пропонил-КоА нарушает эту систему обратной связи, не давая SREBP2 отключаться, когда синтез холестерина должен был бы подавляться. Это важно потому, что клетки рака предстательной железы способны превращать избыток холестерина в андрогены (тестостерон и родственные мужские гормоны), которые активируют андрогеновый рецептор — центральный элемент роста опухоли. Препараты вроде энзалутамида призваны блокировать этот путь, но усиленное производство андрогенов помогает опухолям сохранять сигнализацию и хуже отвечать на лечение.
В лабораторных моделях уровень пропионил-КоА возрастал, когда клетки рака предстательной железы лишали мужских гормонов, — то есть путь становился активнее именно в условиях гормональной терапии. Ограничение изолейцина и валина в рационе мышей замедляло рост опухоли и уменьшало распространение раковых клеток в лёгкие, тогда как повышение пропионил-КоА давало обратный эффект, усиливая рост опухоли и метастазирование. «Если будущие клинические исследования покажут, что снижение валина и изолейцина в диете пациента безопасно и эффективно, сочетание этого подхода с энзалутамидом может улучшить ответ на лечение, — отметил доктор Бленис. — Кроме того, препараты, подавляющие ключевые ферменты, необходимые для превращения изолейцина и валина в пропионил-КоА, могли бы помочь ограничить устойчивость к терапии, нацеленной на андрогеновый рецептор».
Связь с обменом холестерина может также объяснить, почему статины — препараты для снижения холестерина — помогают одним пациентам с раком предстательной железы и не помогают другим. Доктор Ли отметила, что если дальнейшие исследования подтвердят эту взаимосвязь, активность данного метаболического пути потенциально поможет определять, какие пациенты с большей вероятностью получат пользу от статинов. Лаборатория доктора Блениса планирует изучить, играет ли тот же путь роль в других видах рака, а также при старении и метаболических заболеваниях. «Метаболизм делает гораздо больше, чем просто снабжает энергией и строительными блоками, — он также генерирует сигналы, способные менять поведение клеток, — сказала доктор Ли. — Это исследование показывает, как один такой сигнал помогает раковым клеткам адаптироваться к лечению, и подчёркивает, почему связи между диетой, метаболизмом и терапией заслуживают более пристального внимания».