Ученые из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе обнаружили, что иммунные клетки, запускающие нейродегенерацию — прогрессирующее повреждение и гибель нервных клеток, — появляются в лимфатических узлах организма. Исследование проводилось на мышах, в мозге которых накапливаются скопления белка тау. Специалистам удалось защитить нейроны, не удаляя эти скопления: они прервали иммунный ответ, идущий извне мозга, где лимфоузлы дают указания T-клеткам.
Блокировка этих сигналов с момента рождения уберегла животных от повреждения мозга и сохранила их когнитивные способности. Полученные данные указывают на возможную стратегию лечения болезни Альцгеймера и связанных с тау-белком расстройств, при которой воздействие направлено на иммунную активность за пределами мозга. Результаты работы опубликованы в журнале Nature Neuroscience. Помимо болезни Альцгеймера, тау накапливается при группе заболеваний, называемых первичными таупатиями.
Работа с клетками вне мозга помогает обойти серьезное препятствие в разработке лекарств — гематоэнцефалический барьер, плотно контролируемую границу между кровотоком и тканью мозга, которая ограничивает проникновение многих веществ, включая медикаменты. «Одна из проблем в разработке методов лечения неврологических заболеваний заключается в том, что нужно сконструировать терапию так, чтобы она попадала в мозг и преодолевала гематоэнцефалический барьер, но, возможно, нам на самом деле не нужно доставлять препараты в центральную нервную систему, чтобы смягчить нейродегенерацию», — заявил старший автор исследования Дэвид М. Хольцман, профессор кафедры неврологии в WashU Medicine. По его словам, существует множество способов воздействия на T-клетки, которые активно изучались и уже одобрены для лечения других заболеваний, но многие из них еще не исследовались при нейродегенеративных болезнях.
В мозге людей с болезнью Альцгеймера и родственными расстройствами T-клеток значительно больше, чем в здоровом. В предыдущей работе команда Хольцмана выяснила, что удаление T-клеток в мозге предотвращало большую часть повреждений нервных клеток у мышей с моделью накопления тау. Однако оставалось неясным, откуда берутся эти клетки и что направляет их в мозг. Определенные T-клетки полагаются на другой тип иммунных клеток — дендритные клетки, — чтобы распознавать молекулярные цели для атаки. Исследователи сосредоточились на классических дендритных клетках типа 1 (cDC1). В мозге таких клеток очень мало, и те, что присутствовали, по-видимому, не взаимодействовали с T-клетками, накапливавшимися после образования клубков тау. Значит, дающие указания клетки, вероятно, находились в другом месте.
В состав группы вошли первый автор Хао Ху, постдокторант, и соавтор Джейсон Ульрих, профессор неврологии. Совместно с коллегами они удалили дендритные клетки из лимфатических узлов и других участков у мышей, у которых обычно развиваются клубки тау и нейродегенерация. Без этих дендритных клеток обычный рост числа T-клеток в мозге, в частности подгруппы CD8 T-клеток, исчез вместе со связанным с ним повреждением мозга. Мыши сохранили когнитивные способности, несмотря на неизменный уровень клубков тау. Эти результаты позволяют предположить, что прерывание активности T-клеток может помочь замедлить или уменьшить снижение когнитивных функций при болезни Альцгеймера, хотя продемонстрированная защита была получена на мышах.
Что именно изначально побуждает дендритные клетки активировать T-клетки, пока неизвестно. Хольцман предполагает, что связанное с тау повреждение высвобождает материал из клеток мозга, который затем попадает в лимфатические узлы шеи. Дендритные клетки могут распознавать этот материал как нечто, что T-клетки должны атаковать. «До недавнего времени большинство людей, включая меня, не думали, что иммунный ответ вообще участвует в нейродегенеративных заболеваниях, вызванных накоплением белка в мозге, — сказал Хольцман. — То, что эти дендритные клетки вовлечены в нейродегенеративное заболевание, вызывает воодушевление; мы показали, что они важны и являются потенциальной мишенью для будущей терапии». Его команда сейчас проверяет, даст ли нарушение функции дендритных клеток в среднем возрасте, примерно в начале образования клубков тау, такую же защиту, как блокировка с рождения. Исследователи также пытаются выявить конкретный сигнал, направляющий T-клетки в мозг, чтобы изучить способы его блокировки.