У миллионов людей с остеоартритом боль и скованность в суставах затрудняют повседневную жизнь. Обычные методы лечения, включая безрецептурные препараты и инъекции стероидов, способны на время облегчить симптомы, но не останавливают разрушение сустава. Новое исследование Йельского университета, о котором сообщает ScienceDaily, предлагает иной подход. Учёные выяснили, что препарат лаcosamide (лакосамид) может одновременно уменьшать боль и восстанавливать повреждённый хрящ, а его эффект усиливается при введении непосредственно в сустав с помощью специального гидрогеля.
Остеоартрит часто называют следствием естественного износа суставов, однако такое объяснение не отражает всей биологии заболевания. В здоровом суставе клетки-хондроциты поддерживают хрящ, балансируя образование новой ткани и удаление старой. При остеоартрите этот баланс нарушается: хрящ разрушается быстрее, чем восстанавливается, и со временем кости начинают тереться друг о друга. На поздних стадиях пациентам может потребоваться реконструктивная операция, например полная замена коленного сустава. «Существует огромная неудовлетворённая потребность при остеоартрите, — говорит руководитель исследования, профессор ортопедии и реабилитации Чарльз У. Осе Чуань-Цзю Лю. — Нам нужны методы лечения, которые не просто маскируют боль, а действительно меняют течение болезни». Сегодня ни один одобренный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США препарат не способен одновременно устранить боль при остеоартрите и предотвратить структурное разрушение хряща.
Исследование сосредоточено на белке Nav1.7 — натриевом канале, который работает как микроскопические ворота в мембранах клеток и участвует в электрической сигнализации. Долгое время считалось, что Nav1.7 действует главным образом в нервных клетках, передающих болевые сигналы в мозг. Однако более поздние работы группы Лю показали, что этот белок также активен в хондроцитах. В здоровых суставах Nav1.7 относительно «молчит», но при остеоартрите его активность заметно возрастает. Повышенная активность усиливает болевую сигнализацию и одновременно подталкивает хондроциты к разрушению хряща, который они должны сохранять. Это делает Nav1.7 необычной терапевтической мишенью, поскольку он влияет и на ощущение боли, и на физическое разрушение тканей сустава. «Когда Nav1.7 перестаёт регулироваться, он способствует и дегенерации сустава, и боли, — отмечает Лю. — Наши результаты показывают, что Nav1.7 — это мишень двойного действия. Блокируя один этот белок, мы потенциально можем успокоить болевые нервы и дать сигнал хрящевым клеткам не только прекратить разрушение, но и начать восстановление».
Вместо создания принципиально нового лекарства команда Лю проверила препараты, которые уже подавляют натриевые каналы. Среди них лакосамид дал сильный биологический эффект при значительно более низких концентрациях и обладал лучшим профилем безопасности, чем более старые препараты этого класса. Лакосамид уже применяется для лечения эпилепсии, но его влияние на хрящ сильно зависело от дозы. Большее количество не означало лучшее: при оптимальной низкой концентрации препарат стимулировал выработку белков, участвующих в построении хряща, и подавлял процессы разрушения ткани, тогда как слишком высокая или слишком низкая доза ослабляла эти преимущества. «Это говорит о том, что система тонко настроена, — поясняет Лю. — Существует оптимальный диапазон, в котором препарат помогает восстановить баланс без чрезмерной коррекции. Поразило не только его действие, но и то, насколько малая доза была нужна». Дальнейшие исследования показали, что лакосамид также меняет способ общения клеток, стимулируя выброс двух полезных сигнальных белков — HSP70 и мидкина. HSP70 помогает клеткам реагировать на стресс и поддерживает восстановление тканей, а мидкин регулирует воспаление и защищает сустав от дегенерации.
Пероральный приём лакосамида показал эффективность в доклинических испытаниях, но лекарства, принимаемые через рот, циркулируют по всему организму, повышая риск нежелательных эффектов в других местах. Поэтому исследователи изучили внутрисуставную инъекцию, позволяющую доставить препарат прямо в поражённый сустав. Однако оставалась серьёзная проблема: «Коленный сустав, который к тому же чаще всего страдает при остеоартрите, естественно ведёт себя как дырявое ведро, — говорит Лю. — Дренажная система организма может вывести введённые в колено жидкости за считаные часы». Чтобы удержать лекарство дольше, команда создала специальный гидрогель на основе коллагена II типа. Материал реагирует на температуру: остаётся жидким в прохладном шприце и застывает в желеобразную массу при достижении температуры тела. Попав в сустав, гель служит хранилищем для лакосамида, удерживая препарат в нужной области и постепенно высвобождая его в течение нескольких недель. «Гидрогель действует как локальный резервуар, — поясняет Лю. — Он удерживает лекарство там, где оно нужнее всего, и медленно выпускает его со временем. Это превращает ежедневную таблетку в длительное местное лечение, которое остаётся активным месяц или дольше». В тех же доклинических исследованиях одна инъекция геля с лакосамидом раз в четыре недели предотвращала потерю хряща эффективнее, чем ежедневный пероральный приём.
Важное преимущество лакосамида в том, что он уже одобрен для применения у людей. Это может позволить быстрее перейти к клиническим исследованиям на пациентах с остеоартритом, чем в случае с совершенно новым препаратом. Лакосамид также тестировался на людях с некоторыми болевыми состояниями, связанными с мутациями Nav1.7, что даёт исследователям больше уверенности в том, что эффекты, наблюдаемые в лаборатории, в конечном счёте могут превратиться в реальное облегчение боли для пациентов. Работа отражает и более широкое направление в медицине, объединяющее лекарства с передовыми биоматериалами для точного контроля над тем, где и как доставляется лечение. Если подход окажется успешным у людей, он со временем может сократить число необходимых процедур, ограничить нежелательные побочные эффекты и обеспечить более длительную защиту от структурного повреждения суставов. «Мы разрабатываем не просто лечение, — заключает Лю. — Мы создаём систему, которая позволяет лекарству работать эффективнее там, где это важнее всего. Наша цель — выйти за рамки контроля симптомов и перейти к настоящему изменению течения болезни. Эта работа приближает нас к такой реальности».