Учёные из исследовательского института Scripps Research обнаружили, что белок, связанный с потенциально смертельным заболеванием, способен распадаться по ранее неизвестному молекулярному механизму. Как сообщает SciTechDaily, это открытие помогает понять, почему некоторые редкие наследственные формы транстиретиновой амилоидной болезни (ATTR) протекают по-разному, и ставит вопрос о том, насколько эффективно с ними справляются существующие методы лечения.
Заболевание ATTR развивается, когда белок транстиретин (TTR) теряет свою нормальную структуру, неправильно сворачивается и накапливается в органах, прежде всего в сердце и нервной системе. В обычном состоянии TTR переносит витамин A и гормон щитовидной железы тироксин через кровь, спинномозговую жидкость и ткани глаза. Белок состоит из четырёх субъединиц, которые могут разделяться на пары, а затем на отдельные единицы, способные образовывать вредные скопления.
До сих пор исследования в основном касались именно такого поэтапного распада TTR. Новая работа, опубликованная 8 сентября 2026 года в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences, показала, что некоторые формы белка могут разворачиваться более прямым путём, минуя промежуточные пары. Чтобы выявить этот альтернативный маршрут, специалисты изучили более 100 вариантов TTR и измерили скорость их разворачивания при разной кислотности и концентрации мочевины — вещества, которое дестабилизирует белки. Эти опыты дополнили данными криоэлектронной микроскопии и ранее опубликованными рентгеновскими структурами кристаллов. Особенно доступным альтернативный путь оказался у отдельных наследственных вариантов, связанных с амилоидными отложениями в мозге.
Новый механизм усиливается в кислой среде, в том числе внутри лизосом — клеточных структур, которые расщепляют и перерабатывают белки. Это позволяет предположить, что такой способ разворачивания может выполнять нормальную биологическую функцию. «Этот путь, вероятно, возник для того, чтобы TTR мог разрушаться, что важно, но он может иметь и побочные эффекты», — приводит слова соавтора работы, почётного профессора химии Иллинойсского университета в Урбане-Шампейне Мартина Грубеле SciTechDaily. Для самых распространённых форм ATTR этот путь, судя по всему, слишком медленный при обычных физиологических условиях, чтобы конкурировать с известным механизмом. Однако некоторые мутации, связанные с болезнью, делают его более доступным даже при уровне кислотности, характерном для крови. Пока не установлено, приводит ли это альтернативное разворачивание напрямую к вредному накоплению белка у пациентов.
Один из наиболее применяемых препаратов против ATTR — тафамидис — действует за счёт стабилизации четырёхчастной структуры TTR и замедления её распада и последующего скопления. Открытие второго пути разворачивания допускает, что для некоторых редких наследственных вариантов могут потребоваться иные подходы к лечению, хотя влияние на эффективность терапии пока остаётся неясным. «Нам нужно понять, может ли этот альтернативный путь приводить к агрегации TTR в спинномозговой жидкости, что потенциально может обернуться худшими исходами для пациентов с этими редкими мутациями, принимающих текущие препараты», — сказал старший автор работы Джеффри Келли, обладатель именной кафедры H. Lutcher Brown в Scripps Research и один из разработчиков тафамидиса. По его словам, требуются дальнейшие исследования, но открытие задаёт новое направление в создании лекарств, нацеленных на конкретные пути амилоидоза.
Помимо ATTR, эксперименты подтвердили, что белок, состоящий из нескольких субъединиц, может разворачиваться в растворе разными путями. Хотя учёные давно предполагали возможность нескольких маршрутов сворачивания и разворачивания белков, экспериментально показать это было сложно. «Транстиретин стал первым олигомерным белком, для которого множественность путей показана в растворе и без механического растяжения», — отметил первый автор исследования Маркус Егер. Работа выполнена при поддержке Национальных институтов здравоохранения США (грант R01 DK046335) и стипендии Немецкого исследовательского фонда (проект № 556478029).