Воспаление — один из ключевых механизмов защиты иммунной системы. Когда организм сталкивается с инфекцией или повреждением, он подаёт сигналы тревоги, привлекающие иммунные и другие клетки для устранения угрозы и восстановления тканей. В норме этот процесс должен прекращаться после устранения опасности, однако с возрастом в организме накапливаются клетки, поддерживающие воспаление дольше необходимого, что связывают с развитием многих заболеваний пожилого возраста.
Группа исследователей из Медицинского института открытий Санфорд Бернем Прибис, клиники Мэйо и других научных центров обнаружила ранее неизвестную связь между митохондриями, клеточным метаболизмом и хроническим воспалением. Результаты работы опубликованы в журнале Nature. Учёные также показали, что воздействие на один из этапов этого процесса снижает воспаление и поддерживает более здоровое старение у мышей.
Многие клетки организма способны делиться, обеспечивая рост и восстановление тканей. Однако с возрастом всё больше клеток переходит в состояние сенесценции — они перестают делиться, но остаются живыми и метаболически активными. «Сенесцентные клетки не являются полностью инертными, — пояснил Питер Адамс, доктор философии, соавтор исследования и профессор программы по геному рака и эпигенетике в Санфорд Бернем Прибис. — Они сохраняют метаболическую активность и обладают воспалительной программой, заставляющей их выделять воспалительные молекулы». Активация этой программы получила название сенесцентно-ассоциированного секреторного фенотипа (SASP), который связывают с возрастным воспалением и хроническими заболеваниями.
Команда под руководством Жуана Пассоса, доктора философии, профессора физиологии клиники Мэйо, поставила цель выявить молекулярные процессы, запускающие SASP, и определить, можно ли на них повлиять. Выяснилось, что митохондрии в сенесцентных клетках производят повышенное количество ацетил-КоА — молекулы, участвующей в метаболизме. Ацетил-КоА взаимодействует с гистонами, белками, вокруг которых упакована ДНК, и ослабляет эту упаковку, делая гены, включая связанные с воспалением, более доступными. Однако одного этого изменения оказалось недостаточно для постоянного выделения воспалительных молекул.
Потребовался второй процесс: повреждённые митохондрии выделяют ДНК и РНК в те части клетки, где их быть не должно, и иммунная система воспринимает это как сигнал опасности. Эти сигналы активируют факторы транскрипции, которые включают уже ставшие доступными гены SASP. Таким образом, два независимых митохондриальных процесса сходятся вместе: один открывает воспалительные гены, другой подаёт сигнал для их активации. Чтобы проверить возможность разорвать эту связь, учёные использовали препарат CTPI-2, блокирующий транспортный белок, необходимый для производства ацетил-КоА. У мышей лечение снизило воспаление в разных тканях и улучшило их функцию и продолжительность здоровой жизни, хотя иммунные сигналы от утечки митохондриальной ДНК и РНК сохранялись. «Даже когда иммунный сигнал от повреждённых митохондрий присутствовал, нарушение метаболического сигнала делало гены SASP менее доступными и давало функциональные преимущества, — отметил Адамс. — Использование селективных ингибиторов, таких как CTPI-2, для снижения ацетил-КоА и, соответственно, воспаления — это новая терапевтическая стратегия, которую следует изучать». По его словам, воздействие на метаболические сигналы, влияющие на доступность ДНК, может стать новым подходом к борьбе с возрастным воспалением и ухудшением функций тканей.