Учёные выяснили, что начиная со среднего возраста в человеческом мозге запускаются масштабные перемены в работе генома. Эти данные способны пролить свет на то, почему пожилой возраст считается главным фактором риска для нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера.
В исследовании, опубликованном в журнале Science, специалисты применили передовые методы анализа одиночных клеток, чтобы изучить регуляцию генов и пространственную организацию генома в отдельных клетках гиппокампа — области мозга, отвечающей за обучение и память. Проанализировав образцы взрослых людей разного возраста, команда составила одну из самых детальных на сегодняшний день картин того, как меняется регуляция генома по мере старения мозга.
Наиболее заметные сдвиги произошли в микроглии — иммунных клетках, которые поддерживают и защищают мозг. Примерно в период с 50 до 75 лет исследователи зафиксировали резкое сокращение числа микроглиальных клеток, появившихся ещё во время эмбрионального развития. Одновременно их место всё активнее занимали клетки, по молекулярным признакам напоминающие иммунные клетки крови. Этот результат ставит под сомнение давнее представление о том, что микроглия, сформировавшаяся на ранних этапах развития, остаётся в мозге на всю жизнь. Новые клетки, похожие на микроглию, отличались более выраженными воспалительными свойствами, что позволяет предположить их вклад в хроническое воспаление в стареющем мозге. Кроме того, учёные обнаружили существенное снижение численности клеток, поддерживающих гематоэнцефалический барьер — защитную преграду, которая ограждает мозг от потенциально вредных веществ, циркулирующих в крови.
«Микроглия критически важна для поддержания гомеостаза мозга, — заявил Бин Жэнь, доктор философии, один из авторов исследования, научный директор и генеральный директор Нью-Йоркского геномного центра, профессор генетики и развития, биохимии и молекулярной биофизики, а также системной биологии Колумбийского университета и заместитель директора Института фундаментальной биомедицинской науки Вагелоса в VP&S Колумбийского университета. — Когда эти клетки перестают выполнять свои хозяйственные функции, накапливаются токсичные вещества, способные запускать воспалительные процессы, которые могут способствовать нейродегенеративным заболеваниям».
Перемены затронули не только иммунные клетки. В нескольких типах клеток мозга исследователи наблюдали общее разрушение трёхмерной архитектуры генома. Внутри клетки ДНК не упакована в ядре случайным образом — она сложена в высокоорганизованную трёхмерную структуру, которая помогает регулировать, какие гены включаются или выключаются. Учёные установили, что с возрастом эта организация становится менее упорядоченной, а значит, ухудшение структуры генома может быть фундаментальной чертой старения мозга. «Эта работа — крупный шаг вперёд в понимании того, как старение перестраивает человеческий геном в клетках мозга, — сказал Натан Земке, директор по геномике одиночных клеток Центра эпигеномики Калифорнийского университета в Сан-Диего. — Эти результаты демонстрируют критическую необходимость изучения регуляции генов и организации генома для механистического понимания процесса старения».
Полученные данные говорят о том, что старение мозга сложнее простого постепенного угасания. Скорее, сразу несколько систем меняются согласованно: иммунные клетки, кровеносные сосуды, нейроны и организация генома. «Важно, что это исследование показывает: старение — не просто постепенный спад, а согласованная и динамичная перестройка иммунной, сосудистой и нейронной систем. Эти находки открывают путь к поиску новых терапевтических целей, направленных на сохранение целостности нейронных цепей и функций мозга на протяжении всей жизни», — отметил Сянминь Сюй, доктор философии, профессор и директор Центра картирования нейронных цепей Калифорнийского университета в Ирвайне, один из соответствующих авторов работы. Исследование стало одной из шести статей, опубликованных в Science в рамках программы 4D Nucleome (4DN) Common Fund Национальных институтов здравоохранения США. Этот десятилетний проект был создан, чтобы картографировать пространственную организацию генома и её изменения во времени. С 2015 по 2025 год программа объединяла междисциплинарные исследовательские группы со всей территории США для изучения того, как пространственное расположение генома влияет на биологические процессы. Помимо данной работы, доктор Жэнь выступил соавтором или одним из соответствующих авторов ещё трёх статей в Science, посвящённых архитектуре генома в разных типах клеток и временных масштабах. В совокупности эти работы создают важный новый ресурс для исследователей и открывают возможности для изучения того, как изменения в организации генома влияют на развитие, старение и болезни, включая нейродегенеративные расстройства.