Ученые из Института Вейцмана обнаружили молекулярный механизм, объясняющий, как сильно поврежденные ткани запускают процесс восстановления. Исследование, опубликованное в журнале Nature Communications, указывает на неожиданную роль каспаз — ферментов, которые традиционно считаются инструментами клеточной гибели. Как выяснилось, эти ферменты способны не только уничтожать клетки, но и помогать выжившим клеткам участвовать в регенерации. Тот же механизм, однако, может использоваться раковыми клетками, что объясняет возвращение опухолей после лечения в более агрессивной форме.
Явление компенсаторной пролиферации — способности эпителиальных тканей восстанавливаться после обширных повреждений — известно науке около пятидесяти лет. Впервые его описали в 1970-х годах, когда личинок мух подвергли воздействию высоких доз радиации: несмотря на серьезное повреждение эпителия, насекомые смогли отрастить полноценные крылья. Схожие регенеративные реакции позже наблюдали у многих видов, включая человека. Однако до сих пор оставалось неясным, каким образом клетки запускают столь масштабное восстановление.
Команда под руководством доктора Цлиль Браун из лаборатории профессора Эли Арамы воспроизвела классический эксперимент с личинками плодовых мушек, применив современные генетические методы для детального наблюдения за регенерацией. Исследователи выявили популяцию клеток, которые активировали инициаторную каспазу — фермент, запускающий программу самоуничтожения, — но при этом выжили после облучения. Эти клетки, названные DARE, не только сохранили жизнеспособность, но и размножились, восстановив почти половину поврежденной ткани за 48 часов. Вторая группа устойчивых к гибели клеток, получившая название NARE, отличалась тем, что их инициаторная каспаза никогда не активировалась. При удалении DARE-клеток компенсаторная пролиферация полностью исчезала, а сигналы от погибающих соседей оказались необходимы для запуска этого процесса.
Ученые выяснили, почему DARE-клетки выживают при уровнях радиации, убивающих соседние клетки. Внутри них процесс гибели запускается нормально, но останавливается до того, как эффекторные каспазы завершат разрушение клетки. По словам Арамы, белок, известный как молекулярный мотор, прикрепляет инициаторную каспазу к клеточной мембране и не дает ей активировать эффекторные каспазы. При подавлении этого белка DARE-клетки погибали, а регенерация ткани нарушалась. Гиперактивация того же моторного белка ранее связывалась с ростом злокачественных опухолей, что позволяет предположить: это один из механизмов, помогающих раковым клеткам избегать апоптоза.
Исследователи также проверили, передается ли устойчивость к гибели потомкам выживших клеток. При повторном облучении той же ткани число погибающих клеток в первые часы оказалось вдвое меньше, чем после первого сеанса, причем большинство погибших относилось к популяции NARE. Потомки DARE-клеток продемонстрировали исключительную устойчивость — в семь раз более высокую, чем клетки исходной ткани. Это может объяснять, почему рецидивные опухоли становятся более устойчивыми после лучевой терапии. В финальной части работы ученые обнаружили систему сигналов между DARE- и NARE-клетками: первые выделяют ростовые сигналы, стимулируя размножение вторых, а те, в свою очередь, подавляют рост DARE-клеток. Такая отрицательная обратная связь поддерживает баланс, не позволяя регенерации перерасти в неконтролируемое разрастание.
Эксперименты проводились на плодовых мушках, поэтому предстоит выяснить, насколько схожие механизмы действуют у человека. Однако модели на дрозофилах неоднократно помогали раскрывать фундаментальные биологические процессы, которые позже находили параллели у людей. Арама выразил надежду, что полученные знания помогут понять, как сбалансировать рост и устойчивость к клеточной гибели в человеческих тканях. По его словам, многие виды рака возникают из эпителиальных клеток, утративших нормальный контроль над ростом, а традиционные методы лечения направлены на запуск их самоуничтожения через апоптоз. Результаты работы открывают путь к пониманию причин неудач такой терапии и способов ее улучшения, а также указывают на новые возможности ускорять восстановление здоровых тканей после повреждений. В исследовании также участвовали Наама Афгин, доктор Лена Сапожникова, доктор Керен Якоби-Шарон, доктор Эхуд Сиван, профессор Андреас Бергманн и профессор Луис Альберто Баэна-Лопес.