Учёные из Института Солка и онкологического центра Дана-Фарбер провели небольшую клиническую проверку метода, при котором активируется рецептор витамина D. По замыслу исследователей, это меняет защитную среду вокруг опухоли поджелудочной железы, делая её более уязвимой для существующих методов лечения. В основе подхода лежат многолетние лабораторные работы Института Солка.
В испытании, о котором сообщает ScienceDaily, участвовали пациенты с ранее не лечённым метастатическим раком поджелудочной железы. Они получали стандартную химиотерапию либо отдельно, либо вместе с парикальцитолом — аналогом витамина D, уже одобренным FDA для других медицинских целей. Препарат вводили как перорально, так и внутривенно.
Выяснилось, что парикальцитол в целом безопасно сочетается с химиотерапией. Кроме того, он снижал активность фибробластов в микроокружении опухоли, что подтвердило на пациентах результаты прежних лабораторных исследований. Хотя испытание не ставило целью оценить влияние на исходы рака, исследователи заметили обнадёживающие сигналы: у получавших парикальцитол чаще наблюдался ответ на лечение и выше была вероятность оставаться без прогрессирования болезни спустя год. У пациентов с высоким уровнем рецептора витамина D в опухоли, принимавших препарат, отмечалась и наибольшая общая выживаемость.
«Это исследование действительно предлагает новый подход к преодолению терапевтической устойчивости при раке поджелудочной железы, — говорит соавтор работы Рональд Эванс, профессор и заведующий кафедрой молекулярной и биологии развития имени Марча оф Даймс в Институте Солка. — Используя аналоги витамина D для активации собственной естественной системы организма, подавляющей фиброзные и воспалительные реакции, мы можем дать возможность другим методам лечения выполнять свою работу».
Эванс открыл суперсемейство ядерных рецепторов — класс молекул, включающий рецептор витамина D. Эти рецепторы реагируют на гормоны, витамины и липиды, а затем влияют на поведение клеток, включая и выключая гены. Около 13% одобренных FDA препаратов действуют именно через ядерные рецепторы. Ранние работы показали, что рецептор витамина D регулирует фибробласты в печени и поджелудочной железе, а синтетические формы витамина D, включая парикальцитол, блокировали фиброз печени и панкреатит в экспериментальных моделях.
Рак поджелудочной железы известен особенно сильным фиброзным ответом, поэтому учёные проверили, способны ли аналоги витамина D изменить среду вокруг опухоли. В моделях рака эти соединения обратили вспять активацию ассоциированных с раком фибробластов, что сопровождалось более сильным ответом на химиотерапию. Это натолкнуло на иной взгляд на лечение: вместо того чтобы только уничтожать раковые клетки, можно попытаться перепрограммировать окружающую ткань, которая поддерживает и защищает опухоль. В клиническом исследовании под руководством Брайана Волпина и Кимберли Перес из центра Дана-Фарбер приняли участие 36 человек с ранее не лечённым метастатическим раком поджелудочной железы; они получали стандартную химиотерапию (гемцитабин плюс наб-паклитаксел) с плацебо, внутривенным или пероральным парикальцитолом.
Парикальцитол уже одобрен FDA для профилактики и лечения вторичного гиперпаратиреоза у людей с хронической болезнью почек. Основная цель испытания состояла в проверке безопасности добавления препарата к химиотерапии; в целом комбинация переносилась безопасно. Однако у пяти из 12 пациентов, получавших парикальцитол перорально, повысился уровень кальция в крови — этот побочный эффект удалось контролировать стандартным снижением дозы. Исследователи также взяли биопсии до начала лечения и через четыре-шесть недель, чтобы с помощью современных методов изучить изменения в клетках опухоли и её окружении. Парикальцитол снизил активацию фибробластов внутри опухолей, не уменьшая их общего числа, и увеличил проникновение T-клеток — иммунных клеток, которым обычно затруднён доступ в опухоли поджелудочной железы. Это подтвердило, что препарат способен перестраивать микроокружение опухоли, делая условия вокруг рака менее защитными.
Испытание не было рассчитано на сравнение эффективности методов или определение влияния парикальцитола на выживаемость, но различия между группами оказались заметными. Среди 24 пациентов, получавших парикальцитол, частичный ответ на лечение наблюдался у 10 человек (42%), тогда как в группе плацебо — лишь у одного из 12 (9%). Пять пациентов из групп парикальцитола оставались без прогрессирования болезни к годовому рубежу, а в группе плацебо таких не было. Уровень рецептора витамина D в опухолях заметно различался между пациентами и, судя по всему, был связан с результатами лечения: у людей с высоким уровнем рецептора, получавших парикальцитол, ответ на химиотерапию был лучше, а общая выживаемость — самой долгой.
Рак поджелудочной железы остаётся одним из самых сложных для успешного лечения. Химиотерапия может замедлить болезнь у некоторых людей, но результаты остаются плохими, и окружающая опухоль среда, как считается, играет важную роль в устойчивости к лечению. Опухоли поджелудочной железы часто окружены плотной соединительной тканью, богатой фибробластами; она создаёт физический барьер, затрудняющий доступ лекарств к раковым клеткам, и формирует иммуносупрессивную среду, ограничивающую атаку иммунной системы. Воздействуя на эту защитную среду, а не только на сами раковые клетки, аналоги витамина D могли бы сделать другие методы лечения более эффективными. По словам исследователей, полученные результаты закладывают основу для более крупных клинических испытаний, которые напрямую проверят, улучшает ли выживаемость сочетание аналогов витамина D с химиотерапией или другими методами. Будущим работам также предстоит выяснить, можно ли по количеству рецептора витамина D в опухоли до лечения надёжно предсказывать, какие пациенты получат наибольшую пользу.
«Это исследование — важный шаг вперёд для применения аналога витамина D в качестве терапии, перестраивающей строму и способной преодолеть терапевтическую устойчивость при раке поджелудочной железы, — говорит Перес. — Оно опирается на фундаментальные исследования Института Солка, подтверждает их результаты на пациентах и даёт дорожную карту для будущих работ, которые однажды могли бы установить новый стандарт лечения».