Хронические диабетические язвы относятся к числу самых сложных осложнений, с которыми сталкивается современное здравоохранение. По данным ScienceDaily, от них страдают более 131 миллиона человек по всему миру, а ежегодные расходы на лечение достигают примерно 755 миллиардов долларов. Эти раны несут серьёзные риски, включая ампутацию и летальный исход, поэтому всё более важным становится понимание причин их устойчивости к заживлению.
Иммунные клетки играют ключевую роль в координации ответа организма на повреждение. Однако предыдущие исследования часто уделяли меньше внимания тому, как различные популяции иммунных клеток меняются со временем по мере прохождения диабетическими ранами разных стадий заживления. Обзорная работа И Ру и его коллег подробно рассматривает этот вопрос, изучая поведение широкого спектра иммунных клеток на протяжении всего процесса заживления.
В обзор включены моноциты, макрофаги, дендритные клетки, нейтрофилы, тучные клетки, B-клетки, T-клетки и естественные киллеры. Исследователи сосредоточились на том, где эти клетки появляются на разных этапах заживления и как диабет может нарушать их нормальное поведение. Особое внимание уделено моноцитам и макрофагам: авторы изучают, как меняются разные популяции моноцитов со временем, и оценивают дискуссионную модель поляризации макрофагов M1/M2. При нормальном заживлении моноциты проникают в повреждённые ткани и превращаются в макрофаги. Эти макрофаги обычно переходят от провоспалительных состояний M1 к прорепаративным состояниям M2, что позволяет воспалению стихнуть и начаться восстановлению тканей. В диабетических ранах такой переход может нарушаться. Макрофаги могут оставаться в провоспалительных состояниях вместо перехода к восстановлению, продлевая повреждение тканей и мешая ране заживать нормально.
Нейтрофилы относятся к первым иммунным клеткам, прибывающим после повреждения тканей. Они помогают уничтожать патогены и запускают ранний воспалительный ответ. Однако в диабетических ранах образование нейтрофильных внеклеточных ловушек может становиться плохо регулируемым. Эта аномальная активность способна продлевать воспаление и повреждать ткани из-за чрезмерного выброса протеаз и активных форм кислорода. Тучные клетки также участвуют в заживлении, выделяя гистамин, серотонин и несколько факторов роста. Эти вещества влияют на проницаемость кровеносных сосудов и помогают привлекать дополнительные клетки к ране. Согласно обзору, дегрануляция тучных клеток существенно различается между нормальными и диабетическими ранами, а чрезмерная активация может поддерживать хроническое воспаление.
Дендритные клетки также играют важную роль в заживлении ран. Клетки Лангерганса в эпидермисе и дендритные клетки в дерме помогают связывать врождённый и адаптивный отделы иммунной системы, представляя антигены другим иммунным клеткам. Недавние данные свидетельствуют о том, что в диабетических ранах дендритные клетки становятся менее эффективными в эффероцитозе. Этот процесс в норме удаляет апоптотические клетки, но при его нарушении мёртвый клеточный материал может накапливаться и продолжать запускать воспалительные сигналы. Транспортёр SLC7A11, по-видимому, является важным регулятором этого процесса. Его сниженная активность при диабете может ослаблять функцию дендритных клеток и мешать заживлению ран.
T-лимфоциты, включая регуляторные T-клетки и γδ T-клетки, также помогают координировать заживление и регулировать воспаление. Регуляторные T-клетки в норме подавляют чрезмерную иммунную активность и стимулируют выработку факторов, участвующих в ремоделировании тканей. В диабетических ранах количество и функция этих клеток могут снижаться, и это снижение связано с более медленным заживлением. Дендритные эпидермальные T-клетки — специализированная популяция γδ T-клеток в коже. Они производят инсулиноподобный фактор роста 1 и другие факторы роста, помогающие кератиноцитам размножаться и закрывать раны. В диабетических условиях эти клетки показывают более низкую активацию и сниженную продукцию цитокинов. B-клетки и естественные киллеры изучены в контексте заживления ран менее подробно, но появляющиеся данные говорят о том, что оба типа клеток вносят значимый вклад. B-клетки могут влиять на заживление через выработку антител и воздействие на поляризацию макрофагов. Естественные киллеры помогают регулировать воспаление и образование новых кровеносных сосудов через продукцию цитокинов и взаимодействие с другими иммунными клетками. Обзор указывает на недавние данные, показывающие, что привлечение B-клеток может побуждать макрофаги переходить в состояние M2, помогая снижать чрезмерное воспаление по мере заживления.
Более глубокое понимание поведения иммунной системы в диабетических ранах могло бы открыть путь к новым методам лечения. В обзоре отмечены достижения в терапиях, направленных на прямое изменение иммунной активности, включая местные антицитокиновые биопрепараты, прерывающие стойкие воспалительные сигналы. Подходы, влияющие на поляризацию макрофагов, особенно перспективны: несколько препаратов показали способность стимулировать состояния M2 и ускорять закрытие ран. Терапии мезенхимальными стволовыми клетками и внеклеточные везикулы, полученные из этих клеток, также могут обеспечивать широкие иммунорегулирующие эффекты. Передовые биоматериалы и «умные» повязки могут предложить ещё один вариант, доставляя иммуномодулирующие вещества непосредственно в рану. Среди других новых подходов — технологии Janus-липосозим, предназначенные для регуляции окислительно-восстановительного баланса и иммунного гомеостаза, препараты, регулирующие макрофаги и показавшие пользу в рандомизированных клинических испытаниях, а также суперагонисты IL-15, усиливающие активность дендритных эпидермальных T-клеток.
Исследователи подчёркивают, что эффективное лечение может зависеть не только от того, на какие иммунные клетки воздействуют, но и от того, когда это делают. Диабетические раны проходят через воспалительную, пролиферативную стадии и стадию ремоделирования, и каждая фаза имеет разное иммунное окружение. В результате терапии, полезные на одной стадии, могут не давать того же эффекта на другой. Будущие подходы могут включать персонализированные планы лечения на основе иммунного профилирования отдельных ран. Исследователи также изучают комбинированные терапии, нацеленные сразу на несколько популяций иммунных клеток, продолжая исследовать нерешённые вопросы о том, как следует классифицировать макрофаги. Авторы утверждают, что лучшее понимание того, как популяции иммунных клеток взаимодействуют со временем, может привести к более точному и эффективному лечению диабетических язв — одного из самых серьёзных и стойких осложнений диабета.