Иммунная система человека создана для распознавания и уничтожения угроз, например вирусов. Однако в некоторых случаях этот защитный механизм может ошибочно реагировать на повреждённую ДНК самого организма. Когда фрагменты собственной ДНК воспринимаются как чужеродный вирус, запускается иммунный ответ, вызывающий хроническое воспаление и повреждающий здоровые ткани.
Международная группа исследователей под руководством доктора Марвы Бергман и профессора Итамара Хареля из Еврейского университета совместно с профессором Иехудой Цфати, профессором Идо Бен-Ами (Еврейский университет и медицинский центр Шаарей Цедек) и профессором Беренис Бенаюн (Университет Южной Калифорнии) установила, что именно эта ошибочная иммунная реакция в значительной степени способствует дегенерации тканей при тяжёлых заболеваниях, связанных с быстрым старением. Исследование опубликовано в научном журнале Science Daily.
Работа была посвящена редким синдромам нарушения репарации ДНК, таким как атаксия-телеангиэктазия и синдром Блума. При этих заболеваниях клеточные системы, отвечающие за восстановление повседневных повреждений ДНК, работают неправильно. В результате повреждённая ДНК накапливается по всему организму, вызывая геномную нестабильность, нейродегенерацию, повышенный риск рака и преждевременное старение.
На протяжении десятилетий учёные в основном полагали, что именно невосстановленная ДНК является главной движущей силой клеточного угасания. Новые данные указывают на более сложную картину. «Наши результаты показывают, что повреждение действует не в одиночку, — заявил профессор Харель. — Именно реакция организма на это повреждение, преувеличенная хроническая воспалительная реакция, вызывает большую часть дегенерации».
Когда репарация ДНК нарушается, её фрагменты могут попадать в цитозоль клетки. Там они активируют молекулярный сенсор под названием cGAS. В нормальных условиях cGAS помогает защищать организм, распознавая вирусную ДНК. Проблема в том, что сенсор не всегда может отличить чужеродный генетический материал от фрагментов собственной ДНК. Эта путаница приводит к стойкому стерильному воспалению, то есть воспалению без инфекции. Вместо защиты организма продолжительный иммунный ответ начинает повреждать ткани. Исследователи также обнаружили неожиданную роль cGAS: помимо активации воспаления, он может проникать в ядро клетки и напрямую нарушать репарацию ДНК. Таким образом, одна и та же молекула способствует дегенерации двумя путями — вызывая воспаление и мешая клеточным механизмам исправлять повреждения ДНК.
Чтобы выяснить, может ли снижение этой реакции изменить течение болезни, учёные использовали модель быстро стареющего позвоночного, позволяющую изучать связанные со старением биологические изменения за относительно короткий срок. При снижении активности cGAS улучшились несколько ключевых признаков заболевания, включая нейровоспаление, дегенерацию тканей и потерю репродуктивной способности. «Мы не просто замедляли угасание, — сказала доктор Бергман. — Мы наблюдали широкое восстановление функций тканей. Это говорит о том, что организм может справляться с большим объёмом повреждений ДНК, чем мы предполагали, если держать воспалительную реакцию под контролем». Результаты позволяют предположить, что для лечения расстройств, вызванных повреждением ДНК, возможно, не потребуется восстанавливать каждое отдельное повреждение. Вместо этого будущие методы терапии могут быть сосредоточены на контроле реакции организма на это повреждение.
Такой подход может предложить иной способ лечения тяжёлых нарушений репарации ДНК. Вместо попыток исправить каждый повреждённый участок генетического материала исследователи могли бы уменьшать вредную воспалительную реакцию, которая за этим следует. Однако есть важное осложнение: cGAS также необходим для обнаружения вирусных инфекций, поэтому простое отключение этого пути может ослабить противовирусный иммунитет. Любое будущее лечение должно будет снижать повреждающие эффекты cGAS, не устраняя его защитную роль. Полученные данные могут иметь значение и за пределами редких генетических заболеваний. Хроническое воспаление и геномная нестабильность являются общими чертами многих возрастных болезней, что позволяет предположить возможность участия аналогичных механизмов в более широких формах дегенерации.