Для ряда наиболее агрессивных форм рака крови пересадка стволовых клеток может оставаться единственным методом, способным привести к излечению. Тем не менее после такой процедуры недуг способен вернуться, и тогда у врачей остается мало возможностей для помощи пациенту. Новое клиническое исследование, проведенное специалистами Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе, показывает, что генетическая модификация донорских стволовых клеток до пересадки способна сделать последующее противоопухолевое лечение более безопасным и потенциально более результативным. Такой подход предполагает удаление из донорских клеток конкретного белка, чтобы терапия, нацеленная на этот белок, уничтожала раковые клетки, не затрагивая здоровые пересаженные клетки.
Исследование проходило в онкологическом центре Siteman, работающем на базе больницы Barnes-Jewish и WashU Medicine, а также еще в 14 учреждениях США и Канады. Его результаты опубликованы в журнале Nature Medicine. По словам одного из авторов работы Джона Ф. ДиПерсио, профессора медицины WashU Medicine, редактирование генов помогает преодолеть серьезное препятствие, которое до сих пор ограничивало применение CAR-T-терапии при некоторых видах рака крови. CAR-T-клетки хорошо зарекомендовали себя против части агрессивных опухолей крови, однако при таких заболеваниях, как острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) и миелодиспластический синдром (МДС), их эффективность оказалась ниже.
Причина, как пояснил ДиПерсио, в том, что многие белки на клетках ОМЛ и МДС присутствуют и на здоровых миелоидных клетках, включая донорские стволовые клетки, применяемые при пересадке. Если CAR-T-клетки запрограммированы на атаку одного из таких общих белков, они могут уничтожать здоровые кроветворные стволовые клетки вместе с опухолевыми. Это повреждение способно вызвать опасную воспалительную реакцию, а также ослабить само лечение, поскольку значительная часть CAR-T-клеток будет атаковать здоровые мишени вместо того, чтобы сосредоточиться на злокачественных. Идею, позволяющую избежать этой проблемы, впервые описала Мириам Ю. Ким, ныне доцент медицины WashU Medicine, которая начала исследование в качестве постдокторанта в Пенсильванском университете и продолжила его в лаборатории ДиПерсио.
В рамках клинического испытания пациентам с ОМЛ и МДС пересаживали донорские стволовые клетки, генетически измененные для удаления белка CD33. Цель состояла в том, чтобы создать здоровые клетки крови, которые больше не будут уязвимы для лечения, нацеленного на CD33. «Мы воодушевлены результатами этого исследования, показывающими, что трансплантация стволовых клеток с удаленным CD33 выглядит очень похоже на результаты стандартной пересадки стволовых клеток, — заявил ДиПерсио, который также возглавляет Центр генной и клеточной иммунотерапии WashU Medicine. — В будущем мы надеемся объединить этот подход с иммунотерапиями, нацеленными на CD33, такими как CAR-T-клетки, и улучшить варианты лечения для пациентов с этими очень агрессивными формами рака крови». ДиПерсио и его коллеги также описали отдельный случай пациента с ОМЛ высокого риска, которому пересадили стволовые клетки с удаленным CD33. Когда болезнь вернулась, пациента лечили CAR-T-клетками, нацеленными на CD33 и созданными из T-клеток того же донора, что предоставил исходные стволовые клетки.
Пациент, у которого была одна из самых агрессивных форм ОМЛ, достиг полной ремиссии и оставался без признаков рака более года после CAR-T-терапии. Нормальное образование клеток крови также восстановилось, и все клетки крови пациента не содержали CD33, что указывало на успешное приживление генетически измененных донорских клеток в костном мозге. CD33 привлекателен для такого подхода, поскольку этот белок встречается только на кроветворных клетках, а не на других тканях, и, судя по имеющимся данным, не необходим для нормальной работы стволовых клеток крови. После успешной пересадки стволовых клеток с удаленным CD33 предполагается, что клетки, все еще несущие CD33, должны быть преимущественно раковыми, и тогда терапия, нацеленная на CD33, сможет атаковать их, не затрагивая здоровые донорские клетки крови.
В многоцентровом исследовании фазы 1/2 приняли участие 30 взрослых с ОМЛ или МДС, у которых был высокий риск рецидива. Перед пересадкой донорские стволовые клетки редактировали с помощью технологии CRISPR, чтобы удалить CD33. Полученный продукт из стволовых клеток с удаленным CD33 называется tremtelectogene empogeditemcel (trem-cel); его разработала компания Vor Biopharma, финансировавшая исследование. Чтобы проверить, выдержат ли отредактированные стволовые клетки терапию, направленную на CD33, пациентам после пересадки также назначали поддерживающее лечение препаратом гемтузумаб озогамицин — это не CAR-T-терапия против CD33, а сконструированное антитело, которое распознает CD33 и доставляет противоопухолевый препарат прямо к несущим этот белок клеткам. Лекарство одобрено Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для CD33-положительного ОМЛ и изучается в клинических испытаниях при CD33-положительном МДС, однако его применение ограничено побочными эффектами, включая токсичность для печени и повреждение здоровых клеток крови.
У всех 30 пациентов приживление наступило к 28-му дню, то есть пересаженные стволовые клетки достигли костного мозга и начали вырабатывать клетки крови. У части больных этот рубеж был достигнут раньше, а восстановление образования тромбоцитов в среднем происходило к 16-му дню. Эти сроки восстановления были близки к тем, что обычно наблюдаются при стандартной пересадке стволовых клеток. Средняя продолжительность жизни в исследовании составила чуть более 14 месяцев. Девятнадцать пациентов получили как минимум один цикл гемтузумаба озогамицина в рамках протокола повышения дозы, что позволило определить рекомендуемую дозу. При разных дозах у пациентов сохранялись показатели клеток крови, что говорит о том, что генетически отредактированная пересадка защищала их от резкого падения числа клеток крови, часто возникающего при использовании такой поддерживающей терапии после обычной трансплантации.
Побочные эффекты во время лечения в целом были схожи с теми, что связаны со стандартной пересадкой стволовых клеток: анемия, низкий уровень тромбоцитов, лихорадка, инфекции и реакция «трансплантат против хозяина», при которой донорские клетки атакуют здоровые ткани пациента. Семь пациентов умерли в ходе исследования: четыре смерти были вызваны прогрессированием рака, три — связанными с пересадкой осложнениями, включая почечную недостаточность, токсичность для печени и сепсис. ДиПерсио отметил, что полученные данные создают основу для будущих методов лечения, объединяющих пересадку стволовых клеток с удаленным CD33 и иммунотерапии, нацеленные на CD33, чтобы врачи могли активнее атаковать раковые клетки, не уничтожая при этом здоровые донорские клетки, необходимые для восстановления кроветворной системы пациента. Работа финансировалась компанией Vor Biopharma, и несколько соавторов были ее сотрудниками на момент проведения исследования.