Примерно в 25 процентах случаев аденокарциномы легкого выявляются мутации гена KRAS, который запускает бесконтрольный рост клеток. За последние годы FDA одобрило два ингибитора KRAS для лечения пациентов с такими мутациями. Эти препараты поначалу могут давать хороший эффект, однако опухоли практически всегда вырабатывают к ним устойчивость.
Обычно резистентность возникает из-за того, что клетки вновь активируют KRAS: появляются мутации, мешающие связыванию препарата, либо растет экспрессия KRAS, которая перекрывает действие ингибитора. В новом исследовании ученые Массачусетского технологического института (MIT) смоделировали иной механизм, с помощью которого раковые клетки могут становиться невосприимчивыми к подавлению KRAS. Специалисты обнаружили, что в ряде случаев опухоли легкого претерпевают превращение из аденокарциномы в плоскоклеточный рак. Оба этих типа опухолей часто встречаются в легких, но, как считается, происходят из разных клеток и имеют разные генетические профили.
При таком переходе опухолевые клетки перестают нуждаться в KRAS и, по всей видимости, включают альтернативные сигнальные пути, помогающие им продолжать рост. Работа по выявлению этих путей может указать на мишени для новых лекарств, способных предотвращать устойчивость к ингибиторам KRAS. «Главный вывод в том, что, похоже, существуют разные пути устойчивости к ингибиторам KRAS, и поэтому нам нужно думать о том, как с этим справляться», — приводит слова Кэрри Родригес, аспирантки MIT и одной из ведущих авторов работы, сайт news.mit.edu.
Вторым ведущим автором исследования также выступил Николас Мэти-Эндрюс, получивший степень PhD в 2025 году; статья опубликована в журнале Nature Genetics. Научным руководителем работы стал Тайлер Джекс, профессор биологии имени Дэвида Х. Коха и сотрудник Института интегративных исследований рака имени Коха при MIT. Оба одобренных FDA ингибитора KRAS нацелены на мутацию KRAS-G12C и разрешены к применению только у пациентов, чьи опухоли не ответили на другие препараты и у которых рак, как правило, уже распространился за пределы легких.
Ингибиторы KRAS эффективны примерно у 35 процентов получающих их пациентов, но и в этих случаях опухоли почти всегда становятся устойчивыми — либо создавая дополнительные копии гена KRAS, либо иными способами включая сигнальный путь MAP-киназы, который обычно запускается KRAS и стимулирует рост клеток. «Устойчивость к таргетным терапиям — очень серьезная проблема, — отметила Родригес. — Иногда эти ингибиторы KRAS могут сдерживать рак, но в большинстве случаев наступает рецидив». Исследование 2021 года, проведенное специалистами Института рака Дана-Фарбер, проанализировало опухоли 17 пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получавших ингибиторы KRAS-G12C, и выявило вторичные мутации устойчивости у большинства из них. Однако у двух пациентов опухоли превратились из аденокарцином в плоскоклеточный рак, при этом явных мутаций устойчивости в них не было.
И аденокарцинома, и плоскоклеточный рак относятся к немелкоклеточному раку легкого (НМРЛ) — самому распространенному типу первичного рака легких. Аденокарциномы, наиболее частый вид НМРЛ, нередко берут начало из клеток, вырабатывающих сурфактант и выстилающих легкие, тогда как плоскоклеточный рак развивается из клеток, выстилающих центральные дыхательные пути. Мутации KRAS встречаются при аденокарциномах гораздо чаще, чем при плоскоклеточном раке. Чтобы смоделировать факторы, способные подталкивать переход от аденокарциномы к плоскоклеточному раку, исследователи создали мышиную модель рака легкого с мутацией, на которую нацелены одобренные FDA ингибиторы KRAS. После лечения ингибитором KRAS-G12C опухоли с генетической утратой Nkx2-1, который в норме поддерживает идентичность альвеолярного эпителия, смогли пройти переход от аденокарциномы к плоскоклеточному раку. Включение транскрипционного фактора DeltaNp63, гиперактивного при многих плоскоклеточных карциномах, также повышало вероятность такого перехода. Еще один транскрипционный фактор SOX2 тоже способствовал переходу, но сам по себе запустить его не мог.
Опухоли, претерпевшие такое тканевое превращение, не приобретали мутаций, которые обычно усиливают экспрессию KRAS при аденокарциномах. Вместо этого сигнальный путь KRAS отключался, и исследователи предполагают, что эти клетки могут включать другой сигнальный путь, помогающий им расти дальше. «Похоже, существует несколько разных путей к плоскоклеточному превращению — либо через потерю транскрипционных факторов, определяющих легочную линию, либо через сверхэкспрессию этих плоскоклеточных мастер-регуляторов, SOX2 или DeltaNp63. Эти устойчивые плоскоклеточные опухоли больше не отвечают на подавление KRAS, потому что отключают сигнал или как минимум значительно его ослабляют», — пояснила Родригес. Сейчас ученые продолжают изучать, что происходит с опухолевыми клетками при переходе в плоскоклеточное состояние, рассчитывая найти уязвимости, на которые можно будет нацелить новые препараты. «По сути, это плохо изученный переход, и мы были рады увидеть, что смогли его смоделировать, — сказал Мэти-Эндрюс. — Будущие направления, ориентированные на практическое применение, будут использовать эти модели, чтобы понять процесс и условия, при которых происходит гистологическое превращение, а затем предложить потенциальные мишени ниже по сигнальному пути». Исследование частично финансировалось за счет базового гранта поддержки Института Коха от Национального института рака, премии Рут Киршстейн для исследовательской службы, Национального института общих медицинских наук и Центра Людвига при MIT.